Ингибиторы протеазы (фармакология) (NuinQnmkjd hjkmyg[d (sgjbgtklkinx))
Ингибиторы протеазы (ИП) представляют собой класс противовирусных препаратов, которые широко используются для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С. Ингибиторы протеаз избирательно связываются с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1) и блокируют их протеолитическое расщепление вирусного полипротеина, который является предшественником зрелого вирусного белка необходимого для сборки инфекционных вирусных частиц.
Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:
- Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 — класс ствол — navir[1]:
- Ингибиторы протеазы NS3/4A вируса гепатита С — класс ствол — previr[1]:
Учитывая специфичность мишени этих лекарств, существует риск, как и в случае с антибиотиками, развития устойчивых к лекарствам мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют вместе несколько разных препаратов, каждое из которых нацелено на разные цели.
Антиретровирусные препараты
[править | править код]Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов. Первые препараты этого класса — саквинавир, ритонавир и индинавир — были одобрены в конце 1995—1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000[2]. До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.
| Название | Торговое наименование | Компания | Патент | Дата утверждения FDA | Примечания |
| Саквинавир | Invirase, Fortovase | Hoffmann–La Roche | U.S. Patent 5 196 438 | Декабрь 6, 1995 | Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). |
| Ритонавир | Norvir | AbbVie | U.S. Patent 5 541 206 | Март 1, 1996 | На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
| Индинавир | Crixivan | Merck & Co. | U.S. Patent 5 413 999 | Март 13, 1996 | — |
| Нельфинавир | Viracept | Hoffmann–La Roche | U.S. Patent 5 484 926 | Март 14, 1997 | — |
| Ампренавир | Agenerase | GlaxoSmithKline | U.S. Patent 5 585 397 | Апрель 15, 1999 | 16-й антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., поскольку он был заменен фосампренавиром. |
| Лопинавир | Kaletra | AbbVie | U.S. Patent 5 914 332 | Сентябрь 15, 2000 | Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. Лопинавир/Ритонавир). На момент выдачи патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories. |
| Атазанавир | Reyataz | Bristol-Myers Squibb | U.S. Patent 5 849 911 | Июнь 20, 2003 | Атазанавир был первым ингибитор протеазы, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, менее вероятно, что он вызовет липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ингибиторами протеазы. |
| Фосампренавир | Lexiva, Telzir | GlaxoSmithKline | — | Октябрь 20, 2003 | Пролекарство ампренавира. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента — ампренавира. Эта метаболизация увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и, таким образом, сокращает количество требуемых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром. |
| Типранавир | Aptivus | Boehringer Ingelheim | — | Июнь 22, 2005 | — |
| Дарунавир | Prezista | Janssen Therapeutics | U.S. Patent 6 248 775 | Июнь 23, 2006 | По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендованным OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не получавших и не проходивших лечение[3]. Продолжающиеся исследования фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящей комбинацию лопинавира/ритонавира для терапии первой линии[4]. Дарунавир — первый препарат за долгое время, цена на который не повышалась. Он обогнал два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего.[5][6][7] |
Другие активности
[править | править код]Антипротозойная активность
[править | править код]Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве антипротозойных средств для использования против малярии и протозойных желудочно-кишечных инфекций:
- Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против инфекции Лямблии[8].
- Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают противомалярийными свойствами[9].
- Было обнаружено, что ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса у мышей[10].
Противораковая активность
[править | править код]Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри)[11]. Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях[12].
Ингибиторы протеасомы, такие как бортезомиб, в настоящее время являются препаратами первой линии для лечения множественной миеломы.
Таномастат — один из ингибиторов матриксной металлопротеиназы, который можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.
Побочные эффекты
[править | править код]Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии, гиперлипидемии, сахарный диабет 2-го типа и образование камней в почках[13]. Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс» после индинавира (Криксивана)[14].
См. также
[править | править код]Примечания
[править | править код]- ↑ 1 2 "The Use of Stems in the Selection of International Nonproprietary Names (INN) for Pharmaceutical Substances" (PDF). World Health Organization (2013). Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 9 августа 2017 года.
- ↑ "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008". cdc.gov (3 июня 2011). Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 9 ноября 2013 года.
- ↑ Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the DHHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents — A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) (14 июля 2016). Дата обращения: 5 ноября 2016. Архивировано 23 мая 2013 года.
- ↑ Madruga JV; Berger D; McMurchie M; et al. (Jul 2007). "Efficacy and safety of darunavir-ritonavir compared with that of lopinavir-ritonavir at 48 weeks in treatment-experienced, HIV-infected patients in TITAN: a randomised controlled phase III trial". Lancet. 370 (9581): 49—58. doi:10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272.
- ↑ Liz Highleyman, Patient Advocates Commend Pricing of New PI Darunavir, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html Архивная копия от 26 апреля 2021 на Wayback Machine
- ↑ Darunavir - first molecule to treat drug-resistant HIV. Дата обращения: 26 апреля 2021. Архивировано 31 марта 2009 года.
- ↑ Borman S (2006). "Retaining Efficacy Against Evasive HIV: Darunavir analog to AIDS-virus shapeshifters: Resistance may be futile". Chemical & Engineering News. 84 (34): 9. doi:10.1021/cen-v084n034.p009. Архивировано 5 декабря 2007. Дата обращения: 26 апреля 2021.
- ↑ Dunn LA; Andrews KT; McCarthy JS; et al. (2007). "The activity of protease inhibitors against Giardia duodenalis and metronidazole-resistant Trichomonas vaginalis". Int. J. Antimicrob. Agents. 29 (1): 98—102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2006.08.026. PMID 17137752.
- ↑ Andrews KT; Fairlie DP; Madala PK; et al. (2006). "Potencies of Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitors In Vitro against Plasmodium falciparum and In Vivo against Murine Malaria". Antimicrob. Agents Chemother. 50 (2): 639—48. doi:10.1128/AAC.50.2.639-648.2006. PMC 1366900. PMID 16436721.
- ↑ Doyle PS, Zhou YM, Engel JC, McKerrow JH (2007). "A Cysteine Protease Inhibitor Cures Chagas' Disease in an Immunodeficient-Mouse Model of Infection". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 51 (11): 3932—9. doi:10.1128/AAC.00436-07. PMC 2151429. PMID 17698625.
- ↑ J.J. Gills; et al. (2007). "Nelfinavir, A Lead HIV Protease Inhibitor, Is a Broad-Spectrum, Anticancer Agent that Induces Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis In vitro and In vivo". Clinical Cancer Research. 13 (17): 5183—94. doi:10.1158/1078-0432.CCR-07-0161. PMID 17785575. Архивировано 5 марта 2009. Дата обращения: 26 апреля 2021.
- ↑ Pyrko, P.; Kardosh, A; Wang, W; Xiong, W; Schönthal, AH; Chen, TC (2007). "HIV-1 protease inhibitors nelfinavir and atazanavir induce malignant glioma death by triggering endoplasmic reticulum stress". Cancer Research. 67 (22): 10920—8. doi:10.1158/0008-5472.CAN-07-0796. PMID 18006837.
- ↑ Fantry, LE (2003). "Protease inhibitor-associated diabetes mellitus: A potential cause of morbidity and mortality". Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes. 32 (3): 243—4. doi:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID 12626882.
- ↑ Capaldini, L. (1997). "Protease inhibitors' metabolic side effects: cholesterol, triglycerides, blood sugar, and "Crix belly"". AIDS Treatment News (277): 1—4. PMID 11364559.
