Острый промиелоцитарный лейкоз (Kvmjdw hjkbnylkenmgjudw lywtk[)

Перейти к навигации Перейти к поиску
Острый промиелоцитарный лейкоз
Острый промиелоцитарный лейкоз (миелограмма)
Острый промиелоцитарный лейкоз (миелограмма)
МКБ-11 XH1A50
МКБ-10 C92.4
МКБ-10-КМ C92.40 и C92.4
МКБ-9 205.0
МКБ-О M9866/3
OMIM 102578
DiseasesDB 34779
eMedicine med/34 
MeSH D015473
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе
Основная статья: Острый миелоидный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПМЛ, ОПЛ) — это особый подвид острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), злокачественного опухолевого заболевания белых кровяных клеток, по Франко-Американо-Британской классификации (ФАБ) относящийся к подтипу М3.[1] При ОПЛ наблюдается аномальное накопление в костном мозгу и в крови незрелых гранулоцитов, так называемых промиелоцитов. Эта форма ОМЛ характеризуется типичной хромосомной транслокацией, вовлекающей ген рецептора ретиноевой кислоты типа альфа (RARα или RARA) и ген белка острого промиелоцитарного лейкоза (PML), что приводит к образованию аномального фузионного онкопротеина PML-RARalpha и к неконтролируемому размножению мутантных промиелоцитов. Эта форма ОМЛ также отличается уникальным ответом на лечение полностью транс-ретиноевой кислотой и триоксидом мышьяка. Острый промиелоцитарный лейкоз был впервые описан и охарактеризован в 1957 году[2][3] французскими и норвежскими врачами-онкогематологами. В то время ОПЛ считался сверхострым и фатальным заболеванием, одной из самых неблагоприятных форм ОМЛ.[1] В настоящее время ОПЛ с классической транслокацией, напротив, считается одной из самых благоприятных и хорошо излечимых форм острого миелоидного лейкоза, с 12-летней выживаемостью без прогрессирования приблизительно 70 %.[1][4]

Симптомы

[править | править код]

Симптомы ОПЛ в целом сходны с симптомами других форм ОМЛ. В частности, возможны следующие симптомы:[5]

Кровоточивость и кровотечения вследствие тромбоцитопении (пониженного содержания тромбоцитов в крови) может наблюдаться в следующих формах:

Патогенез

[править | править код]

Острый промиелоцитарный лейкоз обычно характеризуется наличием реципрокной хромосомной транслокации между участком хромосомы 17, содержащим ген рецептора ретиноевой кислоты типа альфа, и участком хромосомы 15, содержащим ген так называемого белка острого промиелоцитарного лейкоза (PML). Эта транслокация приводит к образованию аномального онкогенного фузионного протеина PML-RARalpha. Эта транслокация обозначается как t(15;17)(q22;q21) и встречается в 95 % случаев ОПЛ. А ген рецептора RAR зависит от ретиноевой кислоты для регуляции транскрипции.[1]

Описаны при ПМЛ также 8 типов других редких хромосомных транслокаций, приводящих к формированию других аномальных фузионных онкопротеинов гена RARalpha с другими генами, в частности транслокация t(11;17), приводящая к слиянию гена RARalpha с геном так называемого «цинкового пальцеобразного белка промиелоцитарного лейкоза» (c геном PLZF, известным также как ген ZBTB16)[6], с геном нуклеофосмина (NPM1), с геном, ассоциированным с ядерным матриксом (NUMA1), с геном фактора 5b сигнальной трансдукции и активации транскрипции (STAT5B), с геном регуляторной субъединицы 1α протеинкиназы А (PRKAR1A), с геном фактора, взаимодействующего с белками PAPOLA и CPSF1 (FIP1L1), с геном корепрессора BCL-6 или с геном олигонуклетид/олигосахарид-связывающей последовательности 2A (OBFC2A, также известный как NABP1). Некоторые из этих хромосомных аномалий также являются чувствительными к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой, либо их чувствительность к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой неизвестна вследствие большой редкости этих хромосомных перестроек. Известно, что формы ОПЛ с хромосомными перестройками, приводящими к образованию аномальных фузионных онкопротеинов STAT5B/RARA и PLZF/RARA, резистентен к лечению полностью транс-ретиноевой кислотой и поэтому имеют худший прогноз.[1]

Слияние генов белков PML и RARA в результате транслокации t(15;17)(q22;q21) приводит к образованию аномального гибридного фузионного онкопротеина с изменёнными (необычными) внутриклеточными функциями. Этот аномальный онкопротеин с повышенным аффинитетом связывается с регуляторными участками внутриклеточной ДНК, блокируя транскрипцию важных генов, необходимых для процесса созревания и дифференцировки гранулоцитов. Он делает это при помощи усиленного взаимодействия молекул белка ядерного корепрессора (NCOR) и молекул гистон-деацетилазы (HDAC). Хотя хромосомная транслокация, включающая ген RAR-α, считается необходимой для инициации (начала) процесса лейкозогенеза, она сама по себе не достаточна для возникновения ПМЛ — требуется также приобретение этими клетками дополнительных мутаций.[1]

Мутация t(11;17), приводящая к образованию аномального фузионного онкопротеина RAR-α/PLZF приводит к развитию такого подтипа ОПЛ, который не чувствителен к стандартной терапии полностью транс-ретиноевой кислотой и/или триоксидом мышьяка и менее чувствителен, по сравнению с более частым вариантом RAR-α/PML, к стандартной химиотерапии ОМЛ, в частности к цитарабину и антрациклинам, таким, как даунорубицин, идарубицин, митоксантрон. Это приводит к худшему прогнозу в этой подгруппе пациентов.[1]

Диагностика

[править | править код]

Острый промиелоцитарный лейкоз может быть отдифференцирован от других форм ОМЛ на основании патоморфологического исследования трепанобиоптата и аспирата костного мозга, а также крови, при котором может быть установлено, что бластные клетки по своему строению являются промиелоцитами. Дальнейшая диагностика требует цитогенетического исследования на характерные транслокации длинных плеч хромосом 17 и 15 или 17 и 11 — t(15,17) или t(11,17) и тестирования на наличие фузионных генов PML/RARA или PLZF/RARA, что может быть сделано при помощи полимеразной цепной реакции или флуоресцентной in situ гибридизации. Иногда могут встречаться скрытые транслокации, не обнаруживаемые при стандартном цитогенетическом исследовании. В подобных случаях полимеразная цепная реакция (ПЦР) критически необходима для подтверждения (верификации) диагноза.[1] Наличие в бластных клетках периферической крови большого количества телец Ауэра делает диагноз острого промиелоцитарного лейкоза очень вероятным, так как для бластных промиелоцитов очень характерно обилие телец Ауэра (по сравнению с более ранними бластными клетками типов M0, M1 и M2).

Лечение

[править | править код]

Индукционное лечение

[править | править код]
Полностью транс-ретиноевая кислота
Митоксантрон
Метотрексат

ОПЛ является уникальным среди острых миелоидных лейкозов по своей чувствительности к полностью транс-ретиноевой кислоте, кислой форме витамина А и к триоксиду мышьяка.[1] Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой вызывает диссоциацию белкового комплекса RAR с белками NCOR (ядерным корепрессором) и HDACL (лиганд гистон-деацетилазы) и позволяет, напротив, связываться с рецептором RAR активаторам транскрипции и гистон-ацетилтрансферазам. Это, в свою очередь, позволяет запуститься процессу транскрипции нужных генов и процессу дифференцировки незрелых лейкозных промиелоцитов в зрелые гранулоциты. Таким образом, благодаря влиянию полностью транс-ретиноевой кислоты, «исправляется» аберрантная работа онкогенного транскрипционного фактора PML/RARalpha. При этом, в отличие от традиционной химиотерапии, полностью транс-ретиноевая кислота непосредственно не убивает злокачественные клетки. Вместо этого полностью транс-ретиноевая кислота вызывает их терминальную дифференцировку, после которой они подвергаются спонтанному апоптозу подобно здоровым гранулоцитам, у которых истёк отведённый им срок жизни (причём «в норме», до приобретения злокачественным клоном анти-апоптотических мутаций, апоптоз этих дифференцировавшихся под влиянием ATRA злокачественных клеток происходит гораздо быстрее, чем апоптоз здоровых гранулоцитов).[1] Полностью транс-ретиноевая кислота одна (в монотерапии) способна вызвать ремиссию при ОПЛ. Однако ремиссия, вызванная применением одной лишь ATRA, при ОПЛ, как правило, кратковременна в отсутствие одновременно проводимой «традиционной» химиотерапии и/или лечения триоксидом мышьяка, так как лейкозные клетки довольно быстро приобретают устойчивость к ATRA.[1] Начиная с 2013 года стандартом лечения ОПЛ является одновременное применение ATRA и триоксида мышьяка (плюс-минус традиционная химиотерапия).[7] До 2013 года стандартом лечения ОПЛ было одновременное применение ATRA и традиционной химиотерапии, основанной на применении антрациклинов (даунорубицин, доксорубицин, идарубицин или митоксантрон).

Ранее, до выявления того факта, что ОПЛ менее других разновидностей ОМЛ нуждается в традиционной химиотерапии и менее других разновидностей ОМЛ чувствителен к цитарабину, зато более других разновидностей чувствителен к антрациклинам, и что добавление цитарабина или других агентов не увеличивает процент полных ремиссий и общую выживаемость по сравнению с сочетанием «ATRA + антрациклин», зато более токсично, вместо схемы «ATRA + монотерапия антрациклином» часто применяли лечение «ATRA + та или иная схема традиционной противолейкозной химиотерапии» (например, ATRA + «7+3» или ATRA + ADE). Обе разновидности лечения (ATRA плюс триоксид мышьяка и ATRA плюс традиционная химиотерапия) приводят к примерно одинаковым результатам — около 90—95 % полных клинических и гематологических ремиссий. Но поскольку триоксид мышьяка менее токсичен и даёт меньше побочных эффектов, чем традиционная химиотерапия, и более специфичен в отношении клеток ОПЛ, то именно сочетание ATRA и триоксида мышьяка стало новым стандартом лечения ОПЛ.[4]

Лечение полностью транс-ретиноевой кислотой ассоциируется с уникальным побочным эффектом, ранее называвшимся «синдром ретиноевой кислоты» (более современное и корректное название «дифференциационный синдром» или «синдром дифференциации»)].[8] Дифференциационный синдром проявляется затруднением лёгочного дыхания (диспноэ), головной болью, лихорадкой (гипертермией), прибавкой массы тела, периферическими отеками, коагулопатией (кровоточивостью или тромбозами, ДВС-синдромом). Лечится дифференциационный синдром немедленным назначением глюкокортикоидов, например, преднизолона или дексаметазона, назначением гепарина для профилактики ДВС-синдрома и немедленным присоединением (или увеличением дозы) химиотерапии к уже проводящемуся лечению ATRA. При резко выраженном дифференциационном синдроме может потребоваться временная отмена или временное снижение дозы ATRA.[9] Этиологию дифференциационного синдрома связывают с массивным высвобождением цитокинов из массово дифференцирующихся и затем погибающих лейкозных промиелоцитов, что приводит к резкому повышению проницаемости капилляров (отеки, диспноэ и др.) и нарушениям в свертывающей системе крови.[9]

Моноклональное антитело гемтузумаб озогамицин (Милотарг) в комбинации с ATRA также было успешно использовано в лечении ОПЛ.[10] Однако оно было изъято с рынка США из-за подозрений в чрезмерной токсичности этого лекарства и отсутствии у него положительного влияния на общую и безрецидивную выживаемость больных с ОМЛ, отсутствии преимуществ перед традиционной химиотерапией. В Австралии, Канаде или Великобритании это лекарство никогда не продавалось.[10][11] Гемтузумаб озогамицин в комбинации с ATRA вызывал положительный ответ у приблизительно 84 % пациентов с ОПЛ, что сравнимо с цифрами, наблюдавшимися у пациентов, лечившихся традиционной комбинацией «ATRA плюс антрациклин».[10] Поскольку гемтузумаб озогамицин обладает меньшей кардиотоксичностью, чем антрациклины, такой вариант лечения мог бы быть более предпочтительным для пожилых больных с ОПЛ и больных с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями.[10]

Консолидационное лечение

[править | править код]

После достижения стойкой ремиссии стандартно рекомендуется 2 года поддерживающей терапии ATRA в сочетании с меркаптопурином и метотрексатом.[12] Значительный процент больных с ОПЛ рецидивирует без проведения поддерживающей терапии.[9] В европейском исследовании по ОПЛ, частота рецидивов в течение 2 лет среди тех, кто не получал поддерживающей химиотерапии, составляла 27 %, по сравнению с 11 % рецидивов у тех, которые поддерживающую химиотерапию получали.[13] Аналогично, в исследовании по ОПЛ, проведённом в США в 2000 году, общая 5-летняя выживаемость среди больных с ОПЛ, получавших поддерживающую терапию ATRA, составляла 61 %, по сравнению с 31 % среди тех, кто поддерживающую терапию ATRA не получал.[14]

Рецидив или рефрактерное заболевание

[править | править код]

При рецидивах и рефрактерности ОПЛ в настоящее время изучается применение триоксида мышьяка. Были сообщения о достижении ремиссии при помощи монотерапии триоксидом мышьяка.[15] Исследования показали, что триоксид мышьяка вызывает реорганизацию ядерных телец и способствует деактивации и деградации мутантного PML-RAR онкопротеина.[16] Триоксид мышьяка также повышает активность каспазы, что вызывает апоптоз клеток.[17] Подобно ATRA, профилактическое применение триоксида мышьяка в поддерживающей терапии способно снизить риск рецидивов при ОПЛ, особенно у пациентов из группы высокого риска.[18] В Японии синтетический ретиноид, тамибаротен, лицензирован для применения при резистентном к ATRA ОПЛ.[19]

Помимо этого, при рецидивах и рефрактерности ОПЛ сохраняет своё значение и традиционная противолейкозная химиотерапия, в частности схемы «7+3», ADE, FLAG-подобные режимы и другие, а также высокодозная химиотерапия и аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Исследовательские агенты

[править | править код]

Некоторые исследования показывают возможную потенциальную эффективность ингибиторов гистон-деацетилазы, таких, как вориностат или вальпроевая кислота, в лечении ОПЛ.[20][21][22]

Эпидемиология

[править | править код]

Острый промиелоцитарный лейкоз представляет сравнительно редкую форму ОМЛ, всего около 10 — 12 % от всех случаев ОМЛ.[10] Средний возраст больных ОПЛ — приблизительно 30 — 40 лет,[23] что гораздо моложе, чем средний возраст больных с другими подтипами ОМЛ (70 лет). Частота ОПЛ выше среди пациентов латиноамериканского или южноевропейского происхождения.[24] ОПЛ может также возникнуть как вторичный лейкоз у больных, получавших лечение антрациклинами (например, доксорубицином, идарубицином, митоксантроном), алкилирующими агентами (например, циклофосфамидом) или ингибиторами топоизомеразы II (например, этопозидом), вследствие канцерогенности этих агентов. Большинство пациентов, получавших лечение этими агентами, у которых впоследствии развился ОПЛ, составляют больные с раком молочной железы в анамнезе.[25][26][27] У приблизительно 40 % пациентов с ОПЛ обнаруживаются, помимо t(15;17)(q22;q21), приводящей к появлению PML/RARalpha, дополнительные хромосомные аномалии в лейкозных клетках, такие, как трисомия 8-й хромосомы или изохромосома 17, но они, по-видимому, не оказывают существенного влияния на долгосрочный прогноз.[1]


Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia. Medscape Reference. WebMD (3 июня 2013). Дата обращения: 14 января 2014. Архивировано 16 января 2014 года.
  2. ↑ Tallman M.S., Altman J.K. Curative strategies in acute promyelocytic leukemia (неопр.) // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. — 2008. — Т. 2008. — С. 391—399. — doi:10.1182/asheducation-2008.1.391. — PMID 19074116. Архивировано 14 апреля 2020 года.
  3. ↑ Hillestad, L.K. Acute promyelocytic leukemia (неопр.) // Acta Med Scand.. — 1957. — November (т. 159, № 3). — С. 189—194. — doi:10.1111/j.0954-6820.1957.tb00124.x. — PMID 13508085.
  4. ↑ 1 2 Adès, L; Guerci, A; Raffoux, E; Sanz, M; Chevallier, P; Lapusan, S; Recher, C; Thomas, X; Rayon, C; Castaigne, S; Tournilhac, O; de Botton, S; Ifrah, N; Cahn JY; Solary E; Gardin, C; Fegeux, N; Bordessoule, D; Ferrant, A; Meyer-Monard, S; Vey, N; Dombret, H; Degos, L; Chevret, S; Fenaux, P; European APL Group. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2010. — March (vol. 115, no. 9). — P. 1690—1696. — doi:10.1182/blood-2009-07-233387. — PMID 20018913. (недоступная ссылка)
  5. ↑ Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia Clinical Presentation. Medscape Reference. WebMD (3 июня 2013). Дата обращения: 14 января 2014. Архивировано 16 января 2014 года.
  6. ↑ Chen Z., Brand N.J., et al. Fusion between a novel Krüppel-like zinc finger gene and the retinoic acid receptor-alpha locus due to a variant t(11;17) translocation associated with acute promyelocytic leukaemia (англ.) // The EMBO Journal : journal. — 1993. — March (vol. 12, no. 3). — P. 1161—1167. — PMID 8384553. — PMC 413318.
  7. ↑ Francesco Lo-Coco, M.D., et al. Retinoic Acid and Arsenic Trioxide for Acute Promyelocytic Leukemia (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2013. — July (vol. 369, no. 2). — P. 111—121. — doi:10.1056/NEJMoa1300874. Архивировано 2 ноября 2014 года.
  8. ↑ Breccia, M; Latagliata, R; Carmosino, I; Cannella, L; Diverio, D; Guarini, A; De Propris, MS; Petti, MC; Avvisati, G; Cimino, G; Mandelli, F; Lo-Coco, F. Clinical and biological features of acute promyelocytic leukemia patients developing retinoic acid syndrome during induction treatment with all-trans retinoic acid and idarubicin (англ.) // Haematologica[англ.] : journal. — 2008. — December (vol. 93, no. 12). — P. 1918—1920. — doi:10.3324/haematol.13510. — PMID 18945746.
  9. ↑ 1 2 3 Kotiah, SD; Besa, EC. Sarkodee-Adoo, C; Talavera, F; Sacher, RA; McKenna, R; Besa, EC: Acute Promyelocytic Leukemia Treatment & Management. Medscape Reference. WebMD (3 июня 2013). Дата обращения: 14 января 2014. Архивировано 16 января 2014 года.
  10. ↑ 1 2 3 4 5 Ravandi, F; Estey, EH; Appelbaum, FR; Lo-Coco, F; Schiffer, CA; Larson, RA; Burnett, AK; Kantarjian, H.M. Gemtuzumab Ozogamicin: Time to Resurrect? (англ.) // Journal of Clinical Oncology[англ.]. — 2012. — November (vol. 30, no. 32). — P. 3921—3923. — doi:10.1200/JCO.2012.43.0132. — PMID 22987091.
  11. ↑ Martindale: The Complete Drug Reference (неопр.). — Pharmaceutical Press[англ.], 2011. Архивировано 27 сентября 2021 года.
  12. ↑ Kotiah, SD. Anand, J; Braden, CD; Harris, JE: Acute Promyelocytic Leukema Treatment Protocols. Medscape Reference. WebMD (28 октября 2013). Дата обращения: 14 января 2014. Архивировано 16 января 2014 года.
  13. ↑ Fenaux, P; Chastang, C; Chevret, S; Sanz, M; Dombret, H; Archimbaud, E; Fey, M; Rayon, C; Huguet, F; Sotto, JJ; Gardin, C; Makhoul, PC; Travade, P; Solary, E; Fegueux, N; Bordessoule, D; Miguel, JS; Link, H; Desablens, B; Stamatoullas, A; Deconinck, E; Maloisel, F; Castaigne, S; Preudhomme, C; Degos, L. A Randomized Comparison of All Transretinoic Acid (ATRA) Followed by Chemotherapy and ATRA Plus Chemotherapy and the Role of Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Promyelocytic Leukemia (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 1999. — August (vol. 94, no. 4). — P. 1192—1200. — PMID 10438706. (недоступная ссылка)
  14. ↑ Tallman, MS; Andersen, JW; Schiffer, CA; Appelbaum, FR; Feusner, JH; Woods, WG; Ogden, A; Weinstein, H; Shepherd, L; Willman, C; Bloomfield, CD; Rowe, JM; Wiernik, P.H. All-transretinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol (англ.) // Blood : journal. — American Society of Hematology[англ.], 2002. — December (vol. 100, no. 13). — P. 4298—4302. — doi:10.1182/blood-2002-02-0632. — PMID 12393590. (недоступная ссылка)
  15. ↑ Soignet S.L., Maslak P., Wang Z.G., et al. Complete remission after treatment of acute promyelocytic leukemia with arsenic trioxide (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 1998. — November (vol. 339, no. 19). — P. 1341—1348. — doi:10.1056/NEJM199811053391901. — PMID 9801394. Архивировано 14 декабря 2019 года.
  16. ↑ Soignet,Complete Remission After Treatment of APL with Arsenic Trioxide 1998, 1346
  17. ↑ Soignet, 1998, 1347
  18. ↑ Arsenic Compound Improves Survival in Acute Promyelocytic Leukemia Patients . Sept 2007. Дата обращения: 16 сентября 2014. Архивировано 27 февраля 2012 года.
  19. ↑ Miwako, I; Kagechika, H. Tamibarotene (неопр.) // Drugs Today (Barc). — 2007. — August (т. 43, № 8). — С. 563—568. — doi:10.1358/dot.2007.43.8.1072615. — PMID 17925887.
  20. ↑ Martens, JH; Brinkman, AB; Simmer, F; Francoijs, KJ; Nebbioso, A; Ferrara, F; Altucci, L; Stunnenberg, H.G. PML-RARa/RXR Alters the Epigenetic Landscape in Acute Promyelocytic Leukemia (англ.) // Cancer Cell : journal. — 2010. — February (vol. 17, no. 2). — P. 173—185. — doi:10.1016/j.ccr.2009.12.042. — PMID 20159609. Архивировано 15 марта 2013 года.
  21. ↑ Leiva, M; Moretti, S; Soilihi, H; Pallavicini, I; Peres, L; Mercurio, C; Dal Zuffo, R; Minucci, S; de Thé, H. Valproic acid induces differentiation and transient tumor regression, but spares leukemia-initiating activity in mouse models of APL (англ.) // Leukemia : journal. — 2012. — July (vol. 26, no. 7). — P. 1630—1637. — doi:10.1038/leu.2012.39. — PMID 22333881.
  22. ↑ Histone deacetylase inhibitors induce remission in transgenic models of therapy-resistant acute promyelocytic leukemia (англ.) // He, LZ; Tolentino, T; Grayson, P; Zhong, S; Warrell, RP Jr; Rifkind, RA; Marks, PA; Richon, VM; Pandolfi, PP : journal. — Vol. 108, no. 9. — P. 1321—1330. — doi:10.1172/JCI11537. — PMID 11696577. — PMC 209432. Архивировано 9 января 2020 года.
  23. ↑ Schiffer, CA; Stone, R. M. Chapter 124: Acute Myeloid Leukemia in Adults // Holland-Frei Cancer Medicine (неопр.) / Bast, RC; Kufe, DW; Pollock, R. E.. — 5th. — Hamilton, ON: BC Decker, 2000. Архивировано 9 января 2020 года.
  24. ↑ Douer, D; Santillana, S; Ramezani, L; Samanez, C; Slovak, ML; Lee, MS; Watkins, K; Williams, T; Vallejos, C. Acute promyelocytic leukaemia in patients originating in Latin America and is associated with an increased frequency of the bcr1 subtype of the PML/RARalpha fusion gene (англ.) // British Journal of Haematology[англ.] : journal. — 2003. — August (vol. 122, no. 4). — P. 563—570. — doi:10.1046/j.1365-2141.2003.04480.x. — PMID 12899711.
  25. ↑ Ravandi, F. Therapy-related acute promyelocytic leukemia (англ.) // Haematologica[англ.]. — 2011. — April (vol. 96, no. 4). — P. 493—495. — doi:10.3324/haematol.2011.041970. — PMID 21454880. — PMC 3069223. Архивировано 9 января 2020 года.
  26. ↑ Elliott, MA; Letendre, L; Tefferi, A; Hogan, WJ; Hook, C; Kaufmann, SH; Pruthi, RK; Pardanani, A; Begna, KH; Ashrani, AA; Wolanskyj, AP; Al-Kali, A; Litzow, M.R. Therapy-related acute promyelocytic leukemia: observations relating to APL pathogenesis and therapy (англ.) // European Journal of Haematology : journal. — 2012. — March (vol. 88, no. 3). — P. 237—243. — doi:10.1111/j.1600-0609.2011.01727.x. — PMID 22023492.
  27. ↑ Rashidi, A; Fisher, S.I. Therapy-related acute promyelocytic leukemia: a systematic review (англ.) // Medical Oncology : journal. — 2013. — Vol. 30, no. 3. — P. 625. — doi:10.1007/s12032-013-0625-5. — PMID 23771799.

Ссылки

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Острый_промиелоцитарный_лейкоз&oldid=140608012