Инозитолтрифосфат (Nuk[nmklmjnskvsgm)

Инозитолтрифосфат
Инозитолтрифосфат
Общие
Хим. формула	C6H15O15P3
Классификация
Рег. номер CAS	2068-89-5 и 88269-39-0
PubChem	55310
SMILES	C1(C(C(C(C(C1OP(=O)(O)O)O)OP(=O)(O)O)OP(=O)(O)O)O)O
InChI	InChI=1S/C6H15O15P3/c7-1-2(8)5(20-23(13,14)15)6(21-24(16,17)18)3(9)4(1)19-22(10,11)12/h1-9H,(H2,10,11,12)(H2,13,14,15)(H2,16,17,18)/t1-,2+,3+,4-,5-,6-/m0/s1 MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N
ChEBI	191121
ChemSpider	49951
	Приведены данные для стандартных условий (25 °C, 100 кПа), если не указано иное.

Инозитолтрифосфат или инозитол-1,4,5-трифосфат, сокращенно InsP ₃ или Ins3P или IP₃, представляет собой сигнальную молекулу инозитолфосфата. Он производится путем гидролиза фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата (PIP₂), фосфолипида, расположенного в плазматической мембране, фосфолипазой C (PLC). Вместе с диацилглицерином (DAG) IP₃ представляет собой молекулу вторичного мессенджера, используемую для передачи сигналов в биологических клетках. Пока DAG остается внутри мембраны, IP₃ растворим и диффундирует через клетку, где связывается со своим рецептором, который представляет собой кальциевый канал, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме. Когда IP₃ связывается с рецептором, кальций высвобождается в цитозоль, тем самым активируя различные внутриклеточные сигналы, регулируемые кальцием.

Характеристики

Химическая формула и молекулярная масса

IP₃ представляет собой органическую молекулу с молекулярной массой 420,10 г/моль. Его эмпирическая формула — C₆H₁₅O₁₅P₃. Он состоит из инозитолового кольца с тремя фосфатными группами, связанными в положениях углерода 1, 4 и 5, и тремя гидроксильными группами, связанными в положениях 2, 3 и 6^[1].

Химические свойства

Стыковка IP₃ с его рецептором, который называется рецептором инозитолтрифосфата (InsP3R), впервые была изучена с помощью делеционного мутагенеза в начале 1990-х годов.^[2] Исследования были сосредоточены на N-концевой стороне рецептора IP₃. В 1997 году исследователи локализовали область рецептора IP₃, участвующую в связывании IP₃, между аминокислотными остатками 226 и 578 в 1997 году. Учитывая, что IP₃ представляет собой отрицательно заряженную молекулу, предполагалось, что в этом участвуют положительно заряженные аминокислоты, такие как аргинин и лизин. Было обнаружено, что два остатка аргинина в положениях 265 и 511 и один остаток лизина в положении 508 являются ключевыми в докинге IP₃. Используя модифицированную форму IP₃, было обнаружено, что все три фосфатные группы взаимодействуют с рецептором, но не одинаково. Фосфаты в 4-м и 5-м положениях взаимодействуют более интенсивно, чем фосфат в 1-м положении и гидроксильная группа в 6-м положении инозитольного кольца^[3].

Связывание с рецептором

Анион IP₃ с атомами кислорода (красным) и атомами водорода, участвующими в стыковке с InsP3R (темно-синим), обозначен.

Фосфатные группы могут существовать в трех различных формах в зависимости от pH раствора. Атомы фосфора могут связывать три атома кислорода одинарными связями и четвёртый атом кислорода с помощью двойной/дативной связи. pH раствора и, следовательно, форма фосфатной группы определяют её способность связываться с другими молекулами. Связывание фосфатных групп с инозитольным кольцом осуществляется путем связывания эфиров фосфора (см. Фосфорные кислоты и фосфаты). Эта связь включает объединение гидроксильной группы инозитолового кольца и свободной фосфатной группы посредством реакции дегидратации. Учитывая, что среднее физиологическое значение pH составляет примерно 7,4, основной формой фосфатных групп, связанных с инозитоловым кольцом in vivo, является PO₄^2- . Это придает IP₃ чистый отрицательный заряд, что важно для возможности его присоединения к рецептору посредством связывания фосфатных групп с положительно заряженными остатками на рецепторе. IP₃ имеет три донора водородных связей в виде трех гидроксильных групп. Гидроксильная группа на 6-м атоме углерода в инозитольном кольце также участвует в стыковке IP₃^[4].

Открытие

Открытие того, что гормон может влиять на метаболизм фосфоинозитидов, было сделано Мейбл Р. Хокин (1924—2003) и её мужем Лоуэллом Э. Хокином в 1953 году, когда они обнаружили, что радиоактивный фосфат ³²Р включается в фосфатидилинозитол срезов поджелудочной железы при стимуляции ацетилхолин. До этого считалось, что фосфолипиды являются инертными структурами, используемыми клетками только в качестве строительных блоков для строительства плазматической мембраны^[5].

В течение следующих 20 лет мало что было обнаружено о важности метаболизма PIP₂ с точки зрения передачи клеточных сигналов, пока в середине 1970-х годов Роберт Х. Мичелл не выдвинул гипотезу о связи между катаболизмом PIP₂ и увеличением внутриклеточного кальция (Ca²⁺) уровни. Он предположил, что активируемый рецептором гидролиз PIP ₂ приводит к образованию молекулы, которая вызывает увеличение внутриклеточной мобилизации кальция^[6]. Эта идея была тщательно исследована Мичеллом и его коллегами, которые в 1981 году смогли показать, что PIP₂ гидролизуется до DAG и IP₃ неизвестной тогда фосфодиэстеразой. В 1984 году было обнаружено, что IP₃ действует как вторичный мессенджер, способный перемещаться через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум, где он стимулирует высвобождение кальция в цитоплазму^[7].

Дальнейшие исследования предоставили ценную информацию о пути IP₃, например, открытие в 1986 году того, что одна из многих ролей кальция, высвобождаемого IP₃, заключается в работе с DAG для активации протеинкиназы C (PKC)^[8]. В 1989 году было обнаружено, что фосфолипаза C (PLC) является фосфодиэстеразой, ответственной за гидролиз PIP₂ до DAG и IP₃^[9]. Сегодня сигнальный путь IP₃ хорошо изучен и известен как важный в регуляции множества кальций-зависимых клеточных сигнальных путей.

Сигнальный путь

Увеличение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ часто является результатом активации IP₃ . Когда лиганд связывается с рецептором, связанным с G-белком (GPCR), который связан с гетеротримерным G-белком Gq, α-субъединица Gq может связываться с изозимом PLC PLC-β и индуцировать активность, что приводит к расщеплению PIP₂ в IP₃ и DAG^[10].

Если в активации этого пути участвует рецепторная тирозинкиназа (RTK), изофермент PLC-γ имеет остатки тирозина, которые могут фосфорилироваться при активации RTK, и это активирует PLC-γ и позволяет ему расщеплять PIP₂ до DAG и IP₃. Это происходит в клетках, которые способны реагировать на факторы роста, такие как инсулин, поскольку факторы роста являются лигандами, ответственными за активацию RTK^[11].

IP₃ (также сокращенно Ins(1,4,5)P₃) представляет собой растворимую молекулу и способен диффундировать через цитоплазму в эндоплазматический ретикулум или саркоплазматический ретикулум в случае мышечных клеток, как только он был продуцирован под действием PLC. Попав в эндоплазматический ретикулум, IP₃ способен связываться с рецептором Ins(1,4,5)P₃ — Ins(1,4,5)P₃R, который представляет собой лиганд-управляемый Ca²⁺ — канал, который находится на поверхностb эндоплазматического ретикулума. Связывание IP₃ (в данном случае лиганда) с Ins(1,4,5)P₃R запускает открытие канала Ca²⁺ и, таким образом, высвобождение Ca²⁺ в цитоплазму^[11]. В клетках сердечной мышцы это увеличение Ca²⁺ активирует канал саркоплазматического ретикулума, управляемый рианодиновым рецептором, что приводит к дальнейшему увеличению Ca²⁺ посредством процесса, известного как кальций-индуцированное высвобождение кальция. IP₃ может также активировать каналы Ca²⁺ на клеточной мембране косвенно, увеличивая внутриклеточную концентрацию Ca²⁺^[10].

Функция

Человек

Основные функции IP₃ заключаются в мобилизации Ca²⁺ из запасающих органелл и регулировании пролиферации клеток и других клеточных реакциях, требующих свободного кальция. Например, в гладкомышечных клетках увеличение концентрации цитоплазматического Са²⁺ приводит к сокращению мышечной клетки^[12].

В нервной системе IP₃ служит вторичным мессенджером, при этом мозжечок содержит самую высокую концентрацию рецепторов IP₃^[13]. Имеются данные о том, что рецепторы IP₃ играют важную роль в индукции пластичности клеток Пуркинье мозжечка^[14].

Яйца морских ежей

Медленный блок полиспермии у морского ежа опосредуется системой вторичного мессенджера PIP₂. Активация связывающих рецепторов активирует PLC, который расщепляет PIP₂ в плазматической мембране яйцеклетки, высвобождая IP₃ в цитоплазму яйцеклетки. IP₃ диффундирует в эдоплазматический ретикулум, где открывает каналы Ca²⁺.

Нарушения обмена

Болезнь Хантингтона

Болезнь Хантингтона возникает, когда цитозольный белок Хантингтин (Htt) имеет дополнительные 35 остатков глутамина, добавленных к его аминоконцевой области. Эта модифицированная форма Htt называется Htt^exp . Htt^exp делает рецепторы IP₃ типа 1 более чувствительными к IP₃, что приводит к высвобождению слишком большого количества Ca²⁺ из эндоплазматического ретикулума. Высвобождение Ca²⁺ вызывает увеличение цитозольной и митохондриальной концентрации Ca²⁺. Считается, что это увеличение Ca²⁺ является причиной ГАМКергической деградации MSN^[15].

Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера включает в себя прогрессирующую дегенерацию мозга, серьёзно влияющую на умственные способности^[16]. С тех пор как в 1994 году была предложена Ca²⁺-гипотеза болезни Альцгеймера, несколько исследований показали, что нарушения передачи сигналов Ca²⁺ являются основной причиной болезни Альцгеймера. Семейная болезнь Альцгеймера тесно связана с мутациями в генах пресенилина 1 (PS1), пресенилина 2 (PS2) и белка-предшественника амилоида (APP). Было обнаружено, что все мутированные формы этих генов, наблюдаемые на сегодняшний день, вызывают аномальную передачу сигналов Ca²⁺ в эндоплазматический ретикулум. Было показано, что мутации в PS1 увеличивают IP₃ -опосредованное высвобождение Ca2⁺ из эндоплазматического ретикулума на нескольких моделях животных. Блокаторы кальциевых каналов с некоторым успехом использовались для лечения болезни Альцгеймера, а использование лития для уменьшения обмена IP₃ также было предложено в качестве возможного метода лечения^[17]^[18].

См. также

Аденофостин

Инозитол

Ссылки

MeSH Inositol+1,4,5-Trisphosphate

[1] PubChem 439456

[2] Mignery, GA (1990). "The ligand binding site and transduction mechanism in the inositol-1,4,5-triphosphate receptor". The EMBO Journal. 9 (12): 3893—8. doi:10.1002/j.1460-2075.1990.tb07609.x. PMID 2174351.

[3] Taylor, Colin W. (2004). "IP3 receptors: The search for structure" (PDF). Trends in Biochemical Sciences. 29 (4): 210—9. doi:10.1016/j.tibs.2004.02.010. PMID 15082315. Архивировано из оригинала (PDF) 8 августа 2017. Дата обращения: 13 декабря 2023.

[4] Bosanac, Ivan (2004). "Structural insights into the regulatory mechanism of IP3 receptor". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. 1742 (1—3): 89—102. doi:10.1016/j.bbamcr.2004.09.016. PMID 15590059.

[5] Hokin, LE (1953). "Enzyme secretion and the incorporation of ³²P into phosphlipids of pancreas slices". Journal of Biological Chemistry. 203 (2): 967—977. doi:10.1016/S0021-9258(19)52367-5. PMID 13084667.

[6] Michell, RH (1975). "Inositol phospholipids and cell surface receptor function". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Biomembranes. 415 (1): 81—147. doi:10.1016/0304-4157(75)90017-9. PMID 164246.

[7] Michell, RH (1981). "The stimulation of inositol lipid metabolism that accompanies calcium mobilization in stimulated cells: defined characteristics and unanswered questions". Philosophical Transactions of the Royal Society B. 296 (1080): 123—137. Bibcode:1981RSPTB.296..123M. doi:10.1098/rstb.1981.0177. PMID 6121338.

[8] Nishizuka, Y (1986). "Studies and perspectives of protein kinase C". Science. 233 (4761): 305—312. Bibcode:1986Sci...233..305N. doi:10.1126/science.3014651. PMID 3014651.

[9] Rhee, SG (1989). "Studies of inositol phospholipid-specific phospholipase C". Science. 244 (4904): 546—550. Bibcode:1989Sci...244..546R. doi:10.1126/science.2541501. PMID 2541501. Архивировано 1 июня 2023. Дата обращения: 13 декабря 2023.

[Biaggioni-10] ¹ ² Biaggioni I., Robertson D. (2011). Chapter 9. Adrenoceptor Agonists & Sympathomimetic Drugs. In: B.G. Katzung, S.B. Masters, A.J. Trevor (Eds), Basic & Clinical Pharmacology, 11e. Retrieved October 11, 2011 from AccessMedicine | Case Study (неопр.). Дата обращения: 30 ноября 2011. Архивировано из оригинала 30 сентября 2011 года..

[Barrett-11] ¹ ² Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H. Chapter 2. Overview of Cellular Physiology in Medical Physiology. In: K.E. Barrett, S.M. Barman, S. Boitano, H. Brooks (Eds), Ganong’s Review of Medical Physiology, 23e. AccessMedicine | Objectives (неопр.). Дата обращения: 30 ноября 2011. Архивировано из оригинала 14 июня 2012 года..

[12] Somlyo, AP (1994). "Signal transduction and regulation in smooth muscle". Nature. 372 (6503): 231—6. Bibcode:1994Natur.372..231S. doi:10.1038/372231a0. PMID 7969467.

[13] Worley, PF (1989). "Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor binding: autoradiographic localization in rat brain". J. Neurosci. 9 (1): 339—46. doi:10.1523/JNEUROSCI.09-01-00339.1989. PMID 2536419.

[14] Sarkisov, DV (2008). "Order-dependent coincidence detection in cerebellar Purkinje neurons at the inositol trisphosphate receptor". J. Neurosci. 28 (1): 133—42. doi:10.1523/JNEUROSCI.1729-07.2008. PMID 18171931.

[Bezprozvanny-15] Bezprozvanny, I. (2004). "Deranged neuronal calcium signaling and Huntington disease". Biochemical and Biophysical Research Communications. 322 (4): 1310—1317. doi:10.1016/j.bbrc.2004.08.035. PMID 15336977.

[16] Alzheimer’s Society of Canada. (2009). Alzheimer’s Disease:What is Alzheimer’s? Retrieved from: http://www.alzheimer.ca/english/disease/whatisit-intro.htm Архивировано {{{2}}}.

[17] Stutzmann, G. E. (2005). "Calcium Dysregulation, IP3 Signaling, and Alzheimer's Disease". Neuroscientist. 11 (2): 110—115. doi:10.1177/1073858404270899. PMID 15746379.

[18] Berridge, M. J. (2016). "The Inositol Trisphosphate/Calcium Signaling Pathway in Health and Disease". Physiological Reviews. 96 (4): 1261—1296. doi:10.1152/physrev.00006.2016. PMID 27512009.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]