Гемцитабин (IybenmgQnu)
| Гемцитабин | |
|---|---|
| Gemcitabine | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | 2'-Дезокси-2',2'-дифторцитидин (в виде гидрохлорида) |
| Брутто-формула | C9H11F2N3O4 |
| Молярная масса | 263.198 г/моль |
| CAS | 95058-81-4 |
| PubChem | 60750 |
| DrugBank | APRD00201 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | L01BC05 |
| Фармакокинетика | |
| Связывание с белками плазмы | <10% |
| Период полувывед. |
Short infusions 32-94 minutes for long infusions 245-638 minutes |
| Лекарственные формы | |
| лиофилизат для приготовления раствора для инфузий | |
| Способы введения | |
| Oral, intravenous | |
| Другие названия | |
| Гемзар™, Гемцитабин Плива, Гемцитабина гидрохлорид, Гемцитера, Гемцитовер, Цитогем | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Гемцитабин — цитотоксический препарат, антиметаболит из группы антагонистов пиримидинов.
Гемцитабин, продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Гемзар[1], представляет собой химиотерапевтический препарат, используемый для лечения ряда видов рака[2]. Эти виды рака включают рак яичек[3], рак молочной железы, рак яичников, немелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы и рак мочевого пузыря[2] [4]. Его вводят путем медленной инъекции в вену[2].
Общие побочные эффекты включают миелотоксичность, проблемы с печенью и почками, тошноту, лихорадку, сыпь, одышку, язвы во рту, диарею, невропатию и выпадение волос[2]. Использование во время беременности может нанести вред ребенку[2]. Гемцитабин относится к семейству препаратов-аналогов нуклеозидов[2]. Он работает, блокируя создание новой ДНК, что приводит к гибели клетки[2].
Гемцитабин был запатентован в 1983 году и одобрен для медицинского применения в 1995 году[5]. Общие версии были представлены в Европе в 2009 году и в США в 2010 году[6] [7]. Он включен в Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения[8].
Фармакологическое действие
[править | править код]Препарат проявляет циклоспецифичность, действуя на клетки в фазах S и G1/S. Гемцитабин метаболизируется внутри клетки под действием нуклеозидкиназ с образованием активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Дифосфатные нуклеозиды ингибируют рибонуклеотидредуктазу, которая действует в качестве единственного катализатора реакций, приводящих к образованию дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют с дезоксицитидинтрифосфатом за встраивание в молекулы ДНК и РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепь ДНК, к её растущим нитям добавляется ещё один дополнительный нуклеотид. В результате этих событий наступает полное ингибирование дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированный лизис клетки, известный как апоптоз.
Медицинское использование
[править | править код]Гемцитабин используется при различных карциномах. Он используется только в качестве терапии первой линии при раке поджелудочной железы и в комбинации с цисплатином при запущенном или метастатическом раке мочевого пузыря и запущенном или метастатическом немелкоклеточном раке легкого. Он используется в качестве терапии второй линии в комбинации с карбоплатином при раке яичников и в комбинации с паклитакселом при метастатическом раке груди, который не может быть удален хирургическим путем[9] [10] [11].
Гемцитабин часто используют не по назначению для лечения холангиокарциномы[12] и других видов рака желчных путей[13].
Его вводят путем инъекции в вену в химиотерапевтической клинике[2].
Фармакокинетика
[править | править код]Распределение
[править | править код]Связывание с белками плазмы незначительное.
Выведение
[править | править код]T½ колеблется от 32 мин до 94 мин. Гемцитабин быстро выводится из организма с мочой в основном в виде неактивного метаболита 2'-дезокси-2',2'-дифторуридина. Менее 10 % дозы, введённой внутривенно, обнаруживается в моче в неизмененном виде. Системный клиренс колеблется от 30 л/ч/м2 до 90 л/ч/м2 (см. Площадь поверхности тела).
Фармакокинетика в особых клинических случаях
[править | править код]Анализ фармакокинетических исследований с однократным и многократным введением препарата показывает, что Vd в значительной степени зависит от пола. Системный клиренс зависит от пола и возраста. Почечная недостаточность лёгкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.
Показания
[править | править код]- рак мочевого пузыря;
- местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (как препарат первой линии в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином);
- рак поджелудочной железы (местно-распространенная или метастатическая аденокарцинома поджелудочной железы).
- Гемцитабин при монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами также проявляет активность при раке молочной железы, раке яичников, местно-распространенном мелкоклеточном раке лёгкого и местно-распространенном рефрактерном раке яичка.
Режим дозирования
[править | править код]- При раке мочевого пузыря при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м2 в течение 30 мин в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят в дозе 1 г/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в дозе 70 мг/м2 в 1 (сразу после гемцитабина) или 2 день каждого 28-дневного цикла.
- При немелкоклеточном раке лёгкого при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. После этого повторяют аналогичные 4-недельные циклы. В комбинации с цисплатином гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1.25 г/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или в дозе 1 г/м2 в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.
- При раке поджелудочной железы при монотерапии гемцитабин вводят внутривенно капельно в дозе 1 г/м2 в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. При последующих циклах инъекцию производят 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом.
У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности дозу гемцитабина можно уменьшить, или отложить её введение.
Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование больного и контролировать функции печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато. Решение об отсрочке очередного введения препарата должно базироваться на клинической оценке врачом динамики токсических проявлений. У пациентов пожилого возраста не имеется данных, позволяющих предположить необходимость коррекции дозы, хотя клиренс гемцитабина и T1/2 с возрастом изменяются.
Правила приготовления раствора
[править | править код]Для приготовления раствора гемцитабина следует использовать только 0.9 % раствор натрия хлорида без консервантов. Для растворения 200 мг препарата во флакон добавляют не менее 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций, для растворения 1 г препарата — не менее 25 мл. Флаконы встряхивают до полного растворения лиофилизированного порошка. Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. В растворах с концентрацией гемцитабина более 40 мг/мл возможно неполное растворение. Приготовленный раствор гемцитабина, содержащий соответствующую дозу препарата, перед введением разбавляют достаточным количеством 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций для проведения внутривенного вливания в течение 30 мин. Перед парентеральным введением необходим визуальный контроль приготовленного раствора на наличие механических примесей и изменение цвета.
Побочное действие
[править | править код]Со стороны системы кроветворения
[править | править код]Анемия, лейкопения, тромбоцитопения.
Со стороны пищеварительной системы
[править | править код]Тошнота, рвота, анорексия, диарея, стоматит, повышение уровня печёночных ферментов в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы
[править | править код]Протеинурия, гематурия; редко — симптомы, сходные с гемолитическим уремическим синдромом.
Лечение Гемзаром следует прекратить при возникновении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией и увеличением уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови. Почечные нарушения могут быть необратимыми даже после отмены лечения (может потребоваться проведение гемодиализа).
Дерматологические реакции
[править | править код]Кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, частичная алопеция.
Со стороны дыхательной системы
[править | править код]Одышка; редко — бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отёк лёгкого, респираторный дистресс-синдром. При возникновении данных симптомов лечение гемцитабином следует прекратить.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
[править | править код]Часто — периферические отёки; в единичных случаях — артериальная гипотензия.
Со стороны организма в целом
[править | править код]Часто — гриппоподобные симптомы (в том числе лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения); возможны кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение.
Аллергические реакции
[править | править код]Редко — анафилактические реакции.
Противопоказания
[править | править код]- беременность;
- период лактации;
- повышенная чувствительность к препарату.
Беременность и лактация
[править | править код]Препарат противопоказан при беременности и в период лактации. Во время лечения женщинам и мужчинам следует использовать надёжные способы контрацепции.
Особые указания
[править | править код]С осторожностью следует назначать гемцитабин пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность и эффективность применения гемцитабина у больных с выраженными нарушениями функций печени и почек не изучены. Во время лечения необходимо периодически контролировать функции печени и почек. Показано, что увеличение длительности инфузии и частоты введений приводит к повышению токсичности. При введении гемцитабина в дозе 1 г/м2 (до 6 недель лечения) на фоне проводимой лучевой терапии на область грудной клетки у больных с немелкоклеточным раком лёгких наблюдались значительная токсичность в виде тяжёлого и потенциально угрожающего жизни эзофагита и пневмонии. Оптимальный режим для безопасного введения гемцитабина в сочетании с терапевтическими режимами лучевой терапии до настоящего времени не определён.
Использование в педиатрии
[править | править код]Безопасность и эффективность применения гемцитабина у детей не изучены.
Контроль лабораторных показателей
[править | править код]У больных, получающих гемцитабин, перед каждым введением дозы необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови.
Передозировка
[править | править код]Симптомы
[править | править код]Усиление токсического действия. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении гемцитабина в однократных дозах вплоть до 5.7 г/м2 в/в в течение 30 мин каждые 2 недели.
Лечение
[править | править код]В случае подозрения на передозировку больному необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая подсчёт формулы крови. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.
Лекарственное взаимодействие
[править | править код]Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, ГКС, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин) увеличивают риск возникновения инфекций. Снижает выработку антител и усиливает побочные эффекты при одновременном применении инактивированных или живых вирусных вакцин (интервал между применением лекарственных средств должен быть от 3 до 12 мес).
Условия и сроки хранения
[править | править код]Препарат (невскрытые флаконы) следует хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C). Срок годности — 3 года. Приготовленный раствор гемцитабина можно хранить при комнатной температуре (не выше 30 °C) в течение 24 ч; не замораживать, так как может произойти кристаллизация.
Условия отпуска из аптек
[править | править код] | Эта статья описывает ситуацию применительно лишь к одному региону (Россия), возможно, нарушая при этом правило о взвешенности изложения. |
Препарат отпускается по рецепту.
Примечания
[править | править код]- ↑ Gemcitabine International Brands. Drugs.com. Дата обращения: 6 мая 2017. Архивировано 25 мая 2014 года.
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Gemcitabine Hydrochloride. The American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 8 декабря 2016. Архивировано 2 февраля 2017 года.
- ↑ Drug Formulary/Drugs/ gemcitabine - Provider Monograph. Cancer Care Ontario. Дата обращения: 6 декабря 2020. Архивировано 24 февраля 2019 года.
- ↑ National Cancer Institute FDA Approval for Gemcitabine Hydrochloride. National Cancer Institute (5 октября 2006). Дата обращения: 22 апреля 2017. Архивировано 5 апреля 2017 года.
- ↑ Fischer, Janos. Analogue-based Drug Discovery / Janos Fischer, C. Robin Ganellin. — John Wiley & Sons, 2006. — P. 511. — ISBN 9783527607495. Архивная копия от 12 января 2023 на Wayback Machine Источник. Дата обращения: 7 февраля 2021. Архивировано 12 января 2023 года.
- ↑ Myers, Calisha (2009-03-13). "Gemcitabine from Actavis launched on patent expiry in EU markets". FierceBiotech (англ.). Архивировано 11 сентября 2017. Дата обращения: 7 февраля 2021.
- ↑ Press release: Hospira launches two-gram vial of gemcitabine hydrochloride for injection (англ.). Hospira via News-Medical.Net (16 ноября 2010). Архивировано 2 октября 2015 года.
- ↑ World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. — Geneva : World Health Organization, 2019. — ISBN WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
- ↑ UK label (англ.). UK Electronic Medicines Compendium (5 июня 2014). Дата обращения: 6 мая 2017. Архивировано 10 июля 2017 года.
- ↑ US Label. FDA (июнь 2014). Дата обращения: 6 мая 2017. Архивировано 16 февраля 2017 года. For label updates see FDA index page for NDA 020509 Архивировано 29 апреля 2017 года.
- ↑ Zhang XW, Ma YX, Sun Y, Cao YB, Li Q, Xu CA (June 2017). "Gemcitabine in Combination with a Second Cytotoxic Agent in the First-Line Treatment of Locally Advanced or Metastatic Pancreatic Cancer: a Systematic Review and Meta-Analysis". Targeted Oncology. 12 (3): 309–321. doi:10.1007/s11523-017-0486-5 Архивная копия от 11 июня 2018 на Wayback Machine. PMID 28353074. S2CID 3833614.
- ↑ Plentz RR, Malek NP (December 2016). "Systemic Therapy of Cholangiocarcinoma". Visceral Medicine. 32 (6): 427—430. doi:10.1159/000453084. PMC 5290432. PMID 28229078.
- ↑ Jain A, Kwong LN, Javle M (November 2016). "Genomic Profiling of Biliary Tract Cancers and Implications for Clinical Practice". Current Treatment Options in Oncology. 17 (11): 58. doi:10.1007/s11864-016-0432-2 Архивная копия от 26 января 2017 на Wayback Machine. PMID 27658789 Архивная копия от 24 октября 2020 на Wayback Machine. S2CID 25477593.
Литература
[править | править код]- Гуторов С. Л., Семенова Н. Н., Загрекова Е. И. Новые лекарства в лечении солидных опухолей//РМЖ.- 2001.- Т. 9.- N 22.- С. 1017—1020.
- Макаренко Н. П. Перспективы химиотерапии рака молочной железы: возможности гемзара по материалам ASCO 2001 г.//Consilium medicum: Современная онкология.- 2001.- Т. 3.- N 3.
- [Гемцитабин. Недавние этапы II и III клинических испытаний в метастатическом раке поджелудочной железы. Пер. с англ. Н. Д. Фирсова (2017).
