Никлозамид (Untlk[gbn;)

Перейти к навигации Перейти к поиску
Никлозамид
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК 5-хлор - N - (2-хлор-4-нитрофенил) -2-гидроксибензамид
Брутто-формула C13H8Cl2N2O4
Молярная масса 327.12 г/моль
CAS 50-65-7
PubChem 4477
DrugBank DB06803
Состав
Классификация
АТХ P02DA01
Способы введения
орально
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Никлозамид — пероральный противоглистный препарат, используемый для лечения паразитарных инфекций, который успешно использовался в течение почти 50 лет для избавления от цестод[1]

Показано, что никлозамид может найти широкое клиническое применение для лечения ряда заболеваний, отличных от тех, которые вызываются паразитами. В том числе: рак[2][3], бактериальные[4][5] и вирусные инфекции[6][7][8][9][10], метаболические заболевания, такие как сахарный диабет 2-го типа[11][12], неалкогольный стеатогепатит и неалкогольная жировая болезнь печени, сужение артерии, бронхиальная астма,[13][14], муковисцидоз[14], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)[14], идиопатический легочный фиброз[15], эндометриоз[16], нейропатическая боль,[17] ревматоидный артрит,[18] реакция «трансплантат против хозяина» и системный склероз.[19]

Среди основных механизмов, связанных с лекарственным действием никлозамида, — разъединение окислительного фосфорилирования и модуляция сигнальных путей Wnt/β-катенина[20], mTORC1[10][15][21], STAT3[3], NF-κB и Notch.[22][23]. Он также подавляет VEGFA, MMP2, ROCK1 и небольшую ГТФазу Cdc42..[3] Кроме того никлозамид является мощным ингибитором TMEM16A - трансмембранного белка, который функционирует как активируемый кальцием хлоридный канал передачи сигналов и таким образом подавляет передачу сигнала при помощи ионов кальция.[14][24] Предполагается также что никлозамид препятствуют вирусной инфекции, в том числе является потенциальным ингибитором проникновения SARS-CoV2 в клетку, поскольку является ингибитором закисления, мешая pH-зависимому эндоцитарному пути CLIC/GEEC клатрин-независимого проникновения.[25][26] Аналогичными свойствами подавлять вирусы обладают и другие производные салициланилида, однако они в отличие от никлозамида более токсичны и их внедрение в клинику потребует долгого изучения.[27] В опытах in vitro никлозамид в практически не токсичной для клеток человека концентрации 1.24 мкмоль, более чем на 99% подавлял инфекцию SARS-CoV-2.[8][28][29] Разработан и опробован порошок состоящий из композитных частиц никлозамид-лизоцим для ингаляций для лечения больных коронавирусной инфекцией[30] Применение никлозамида путем ингаляций в виде препарата UNI91104 позволяет без значительных побочных эффектов достигнуть высоких локальных его концентраций там где вирусная нагрузка наиболее высока: в ротоглотке, верхних и нижних дыхательных путях.[31] Чтобы улучшить растворимость никлозамида его загружают в наночастицы на основе биоразлагаемой сополимерной системы, получаемые методом эмульгирования с последующим испарением растворителя. Такие наночастицы, наполненные никлозамидом позволили лечить в экспериментах на мышах легочный фиброз при вдвое более низких дозах никлозамида.[32]

Подавляя экспрессию генов TMEM16A, MUC5AC и SPDEF, никлозамид тем самым сильно подавляет выработку и секрецию слизи в легких, а также воспаление вызванное лимфоцитами Th2 и бронхоспазм.[33] Кроме того подавляя TMEM16F (апоктамин 6) никлозамид мешает SARS-CoV-2 растворять оболочки клеток легких и склеивать их друг с другом с образованием синтиция, что вело к обострению болезни[34][35] Тем не менее при использовании никлозамида в качестве антагониста TMEM16A для лечения астмы, ХОБЛ и гипертонии необходимо тщательно оценить его потенцирующее действие на кальций-активируемые хлоридные каналы TMEM16 и его широкое воздействие на различные мишени, чтобы избежать возникновения серьезных побочных эффектов. В частности его способность иногда вызывать усиление вазоконстрикции — сужения просвета кровеносных сосудов, особенно артерий[36].

Поскольку никлозамид токсичен его дозы при длительном применении не должны превышать 500 мг перорально 3 раза в сутки.[37] Особенно учитывая его генотоксичное действие, которое можно снизить в несколько раз, заменив его аналогом с удаленной нитрогруппой у анилина 4'-NO2.[38] Вместе с тем в случае краткосрочного использования люди могут без выраженной интоксикации использовать никлозамид перорально в дозе 2 г в день, что приводит к его концентрации в сыворотке 0,25–6,0 мкг/мл, которая соответствует 0,76–18,35 мкмолярной концентрации, находящейся в диапазоне активных противовирусных концентраций.[8][39]

Помимо ингаляционной и пероральной форм никлозамида, разработан также его препарат для внутривенного введения. Для этого наночастицы никлозамида в комбинации с белком кукурузы зеином были покрыты бычьим сывороточным альбумином (BSA), чтобы улучшить стабильность, увеличить продолжительность действия и селективность препарата по отношению к инфицированным вирусом клеткам.[40]

Высокая активность никлозамида подтверждена в отношении таких вариантов Covid-19 как: D614G, альфа (B.1.1.7), бета (B.1.351) и дельта (B.1.617.2).[41] Для подтверждения возможности использования терапии препаратами на основе никлозамида пациентов с Covid-19 необходимы клинические исследования доказывающие его эффективность и безопасность, отработка схем приема и дозировок[42].

См. также

[править | править код]
  • Нитазоксанид
  • CASIN
  • Пирвиниум - глистогонное средство, эффективное от остриц, которое подобно никлозамиду можно перепрофилировать для борьбы с онкологией, вирусами, а также является мощным ингибитором пути Wnt, который может способствовать заживлению ран и регенерации сердца после инфаркта миокарда[43]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ WHO Model Formulary 2008, стр.81-87 Архивная копия от 24 июня 2021 на Wayback Machine под редакцией: Marc C. Stuart, Maria Kouimtzi, Suzanne R. Hill. World Health Organization. https://apps.who.int/iris/handle/10665/44053 Архивная копия от 22 октября 2020 на Wayback Machine ISBN 9789241547659
  2. ↑ Li, Y., Li, P. K., Roberts, M. J., Arend, R. C., Samant, R. S., & Buchsbaum, D. J. (2014). Multi-targeted therapy of cancer by niclosamide: A new application for an old drug. Cancer letters, 349(1), 8-14. doi:10.1016/j.canlet.2014.04.003 PMC 4166407 PMID 24732808
  3. ↑ 1 2 3 Li, X., Yang, Z., Han, Z., Wen, Y., Ma, Z., & Wang, Y. (2018). Niclosamide acts as a new inhibitor of vasculogenic mimicry in oral cancer through upregulation of miR-124 and downregulation of STAT3. Oncology reports, 39(2), 827—833. doi:10.3892/or.2017.6146 PMID 29251334
  4. ↑ Zhurina, M. V., Gannesen, A. V., Mart’yanov, S. V., Teteneva, N. A., Shtratnikova, V. Y., & Plakunov, V. K. (2017). Никлозамид как перспективный антибиопленочный агент Архивная копия от 2 марта 2022 на Wayback Machine. Микробиология, 86(4), 439-447. doi:10.7868/S0026365617040152 Niclosamide as a promising antibiofilm agent. Microbiology, 86(4), 455-462. doi:10.1134/S0026261717040154
  5. ↑ Tharmalingam, N., Port, J., Castillo, D., & Mylonakis, E. (2018). Repurposing the anthelmintic drug niclosamide to combat Helicobacter pylori. Scientific reports, 8(1), 3701. doi:10.1038/s41598-018-22037-x PMC 5829259 PMID 29487357
  6. ↑ Xu, J., Shi, P. Y., Li, H., & Zhou, J. (2020). Broad spectrum antiviral agent niclosamide and its therapeutic potential. ACS infectious diseases, 6(5), 909—915. doi:10.1021/acsinfecdis.0c00052 PMC 7098069 PMID 32125140
  7. ↑ Pindiprolu, S. K. S., & Pindiprolu, S. H. (2020). Plausible mechanisms of Niclosamide as an antiviral agent against COVID-19. Medical Hypotheses, 109765. doi:10.1016/j.mehy.2020.109765 PMC 7195103
  8. ↑ 1 2 3 Gassen, N.C., Papies, J., Bajaj, T. et al. (2021). SARS-CoV-2-mediated dysregulation of metabolism and autophagy uncovers host-targeting antivirals Архивная копия от 22 июня 2021 на Wayback Machine. Nat Commun 12, 3818 doi:10.1038/s41467-021-24007-w
  9. ↑ Brunaugh, A. D., Seo, H., Warnken, Z., Ding, L., Seo, S. H., & Smyth, H. D. (2020). Broad-spectrum, patient-adaptable inhaled niclosamide-lysozyme particles are efficacious against coronaviruses in lethal murine infection models. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.09.24.310490
  10. ↑ 1 2 Niyomdecha, N., Suptawiwat, O., Boonarkart, C., Jitobaom, K., & Auewarakul, P. (2020). Inhibition of human immunodeficiency virus type 1 by niclosamide through mTORC1 inhibition. Heliyon, 6(6), e04050. doi:10.1016/j.heliyon.2020.e04050 PMC 7276449 PMID 32529067
  11. ↑ Cai, Y., Zhan, H., Weng, W., Wang, Y., Han, P., Yu, X., ... & Sun, H. (2021). Niclosamide ethanolamine ameliorates diabetes-related muscle wasting by inhibiting autophagy. Skeletal Muscle, 11(1), 1-10. PMID 34107998 PMC 8188694 doi:10.1186/s13395-021-00272-7
  12. ↑ Tao, H., Zhang, Y., Zeng, X., Shulman, G. I., & Jin, S. (2014). Niclosamide ethanolamine–induced mild mitochondrial uncoupling improves diabetic symptoms in mice. Nature medicine, 20(11), 1263-1269. PMID 25282357 PMC 4299950 doi:10.1038/nm.3699
  13. ↑ Wei, Y. Y., Xuan, X. C., Zhang, X. Y., Guo, T. T., & Dong, D. L. (2019). Niclosamide ethanolamine induces trachea relaxation and inhibits proliferation and migration of trachea smooth muscle cells. European journal of pharmacology, 853, 229-235. doi:10.1016/j.ejphar.2019.03.047 PMID 30935895
  14. ↑ 1 2 3 4 Cabrita, I., Benedetto, R., Schreiber, R., & Kunzelmann, K. (2019). Niclosamide repurposed for the treatment of inflammatory airway disease. JCI insight, 4(15), e128414. doi:10.1172/jci.insight.128414 PMC 6693830 PMID 31391337
  15. ↑ 1 2 Pei, X., Zheng, F., Li, Y., Lin, Z., Han, X., Feng, Y., ... & Li, C. (2022). Niclosamide Ethanolamine Salt Alleviates Idiopathic Pulmonary Fibrosis by Modulating the PI3K-mTORC1 Pathway. Cells, 11(3), 346. PMID 35159160 PMC 8834116 doi:10.3390/cells11030346
  16. ↑ Sekulovski, N., Whorton, A. E., Tanaka, T., … & Hayashi, K. (2020). Niclosamide suppresses macrophage-induced inflammation in endometriosis. Biology of Reproduction, 102(5), 1011—1019. doi:10.1093/biolre/ioaa010 PMC 7186788 PMID 31950153
  17. ↑ Ai N, Wood RD, Yang E, Welsh WJ. Niclosamide is a negative allosteric modulator of Group I metabotropic glutamate receptors: implications for neuropathic pain. Pharm Res. 2016;33(12):3044–3056. doi:10.1007/s11095-016-2027-9 PMID 27631130
  18. ↑ Ali, A. G., Gorial, F., & Mahmood, A. (2019). The anti-rheumatoid activity of niclosamide in collagen-induced arthritis in rats. Archives of Rheumatology, 34(4), 426 - 433. doi:10.5606/ArchRheumatol.2019.7100 PMC 6974393 PMID 32010892
  19. ↑ Morin, F., Kavian, N., Nicco, C., Cerles, O., Chereau, C., & Batteux, F. (2016). Improvement of sclerodermatous graft-versus-host disease in mice by niclosamide. Journal of Investigative Dermatology, 136(11), 2158-2167.PMID 27424318 doi:10.1016/j.jid.2016.06.624
  20. ↑ Chen, M., Wang, J., Lu, J., Bond, M. C., Ren, X. R., Lyerly, H. K., … & Chen, W. (2009). The anti-helminthic niclosamide inhibits Wnt/Frizzled1 signaling. Biochemistry, 48(43), 10267-10274. doi:10.1021/bi9009677 PMC 2801776 PMID 19772353
  21. ↑ Fonseca, B. D., Diering, G. H., Bidinosti, M. A., Dalal, K., Alain, T., Balgi, A. D., ... & Tee, A. R. (2012). Structure-activity analysis of niclosamide reveals potential role for cytoplasmic pH in control of mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signaling. Journal of Biological Chemistry, 287(21), 17530-17545. doi:10.1074/jbc.M112.359638 PMC 3366846 PMID 22474287
  22. ↑ Chen, W., Mook Jr, R. A., Premont, R. T., & Wang, J. (2018). Niclosamide: Beyond an antihelminthic drug. Cellular signalling, 41, 89-96. doi:10.1016/j.cellsig.2017.04.001 PMC 5628105 PMID 28389414
  23. ↑ Kadri, H., Lambourne, O. A., & Mehellou, Y. (2018). Niclosamide, a drug with many (re) purposes. ChemMedChem, 13(11), 1088—1091. doi:10.1002/cmdc.201800100 PMC 7162286 PMID 29603892
  24. ↑ Liang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. PMID 37577682 PMC 10418162 doi:10.1101/2023.07.31.551400
  25. ↑ Prabhakara et al., (2020). Niclosamide inhibits SARS-CoV2 entry by blocking internalization through pH-dependent CLIC/GEEC endocytic pathway Архивная копия от 21 декабря 2020 на Wayback Machine. bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.12.16.422529
  26. ↑ Prabhakara, C., Godbole, R., Sil, P., Jahnavi, S., Gulzar, S. E. J., van Zanten, T. S., ... & Mayor, S. (2021). Strategies to target SARS-CoV-2 entry and infection using dual mechanisms of inhibition by acidification inhibitors. PLoS pathogens, 17(7), e1009706. PMID 34252168 PMC 8297935 doi:10.1371/journal.ppat.1009706
  27. ↑ Blake, S., Shaabani, N., Eubanks, L. M., Maruyama, J., Manning, J. T., Beutler, N., ... & Janda, K. D. (2021). Salicylanilides Reduce SARS-CoV-2 Replication and Suppress Induction of Inflammatory Cytokines in a Rodent Model. ACS Infectious Diseases. doi:10.1021/acsinfecdis.1c00253
  28. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, M. O. A. (2021). Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the UK B. 1.1. 7 and SA B. 1.351 variant. bioRxiv. doi:10.1101/2021.04.26.441457
  29. ↑ Jeon, S., Ko, M., Lee, J., Choi, I., Byun, S. Y., Park, S., ... & Kim, S. (2020). Identification of antiviral drug candidates against SARS-CoV-2 from FDA-approved drugs. Antimicrobial agents and chemotherapy, 64(7), e00819-20. PMID 32366720 PMC 7318052 doi:10.1128/AAC.00819-20
  30. ↑ Brunaugh AD, Seo H, Warnken Z, Ding L, Seo SH, Smyth HDC (2021) Development and evaluation of inhalable composite niclosamide-lysozyme particles: A broad-spectrum, patient-adaptable treatment for coronavirus infections and sequalae. PLoS ONE 16(2): e0246803. PMID 33571320 PMC 7877651 doi:10.1371/journal.pone.0246803
  31. ↑ Backer, V., Sjöbring, U., Sonne, J., Weiss, A., Hostrup, M., Johansen, H. K., ... & Sommer, M. O. A. (2021). A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 1 trial of inhaled and intranasal niclosamide: A broad spectrum antiviral candidate for treatment of COVID-19. The Lancet Regional Health-Europe, 4, 100084. PMID 33842908 PMC 8021896 doi:10.1016/j.lanepe.2021.100084
  32. ↑ Gan, C., Wang, Y., Xiang, Z., Liu, H., Tan, Z., Xie, Y., ... & Ye, T. (2023). Niclosamide-loaded nanoparticles (Ncl-NPs) reverse pulmonary fibrosis in vivo and in vitro. Journal of Advanced Research, 51, 109-120. PMID 36347425 PMC 10491968 doi:10.1016/j.jare.2022.10.018
  33. ↑ Centeio, R., Ousingsawat, J., Cabrita, I., Schreiber, R., Talbi, K., Benedetto, R., ... & Kunzelmann, K. (2021). Mucus Release and Airway Constriction by TMEM16A May Worsen Pathology in Inflammatory Lung Disease. International Journal of Molecular Sciences, 22(15), 7852. PMID 34360618 PMC 8346050 doi:10.3390/ijms22157852
  34. ↑ Braga, L., Ali, H., Secco, I., Chiavacci, E., Neves, G., Goldhill, D., ... & Giacca, M. (2021). Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 Spike-induced syncytia. Nature, 594(7861), 88-93. PMID 33827113 PMC 7611055 (available on 2021-12-01) doi:10.1038/s41586-021-03491-6
  35. ↑ Противопаразитный препарат никлозамид защитил клетки легких от коронавируса. Дата обращения: 11 августа 2021. Архивировано 11 августа 2021 года.
  36. ↑ Liang, P., Wan, Y. C. S., Yu, K., Hartzell, H. C., & Yang, H. (2024). Niclosamide potentiates TMEM16A and induces vasoconstriction. Biophysical Journal, 123(3), 444a. PMID 37577682 PMC 10418162 doi:10.1101/2023.07.31.551400
  37. ↑ Schweizer MT, Haugk K, McKiernan JS, Gulati R, Cheng HH, Maes JL, et al. (2018) A phase I study of niclosamide in combination with enzalutamide in men with castration-resistant prostate cancer. PLoS ONE 13(6): e0198389. PMID 29856824 PMC 5983471 doi:10.1371/journal.pone.0198389
  38. ↑ Ngai, T. W., Elfar, G. A., Yeo, P., Phua, N., Hor, J. H., Chen, S., ... & Cheok, C. F. (2021). Nitro-Deficient Niclosamide Confers Reduced Genotoxicity and Retains Mitochondrial Uncoupling Activity for Cancer Therapy. International Journal of Molecular Sciences, 22(19), 10420. PMID 34638761 PMC 8508655 doi:10.3390/ijms221910420
  39. ↑ Andrews, P., Thyssen, J., & Lorke, D. (1982). The biology and toxicology of molluscicides, Bayluscide. Pharmacology & therapeutics, 19(2), 245-295. PMID 6763710 doi:10.1016/0163-7258(82)90064-x
  40. ↑ Rejinold N, S., Choi, G., Piao, H., & Choy, J. H. (2021). Bovine Serum Albumin-Coated Niclosamide-Zein Nanoparticles as Potential Injectable Medicine against COVID-19. Materials, 14(14), 3792. PMID 34300711 PMC 8307271 doi:10.3390/ma14143792
  41. ↑ Weiss, A., Touret, F., Baronti, C., Gilles, M., Hoen, B., Nougairède, A., ... & Sommer, M. O. (2021). Niclosamide shows strong antiviral activity in a human airway model of SARS-CoV-2 infection and a conserved potency against the Alpha (B. 1.1. 7), Beta (B. 1.351) and Delta variant (B. 1.617. 2). PloS one, 16(12), e0260958. PMID 34855904 PMC 8639074 doi:10.1371/journal.pone.0260958
  42. ↑ Al-kuraishy, H.M., Al-Gareeb, A.I., Alzahrani, K.J. et al. (2021). Niclosamide for Covid-19: bridging the gap. Mol Biol Rep PMID 34664162 PMC 8522539 doi:10.1007/s11033-021-06770-7
  43. ↑ Saraswati, S., Alfaro, M. P., Thorne, C. A., Atkinson, J., Lee, E., & Young, P. P. (2010). Pyrvinium, a potent small molecule Wnt inhibitor, promotes wound repair and post-MI cardiac remodeling. PLoS One, 5(11), e15521. doi:10.1371/journal.pone.0015521 PMC 2993965 PMID 21170416

Литература

[править | править код]
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Никлозамид&oldid=137027725