Аутотаксин (Grmkmgtvnu)

Перейти к навигации Перейти к поиску
Аутотаксин
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

4ZGA, 4ZG6, 4ZG9, 4ZG7

Идентификаторы
ПсевдонимыENPP2, ATX, ATX-X, AUTOTAXIN, LysoPLD, NPP2, PD-IALPHA, PDNP2, ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2
Внешние IDOMIM: 601060 MGI: 1321390 HomoloGene: 4526 GeneCards: ENPP2
Расположение гена (человек)
8-я хромосома человека
Хр.8-я хромосома человека[1]
8-я хромосома человека
Расположение в геноме ENPP2
Расположение в геноме ENPP2
Локус8q24.12Начало119,557,086 bp[1]
Конец119,673,453 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
15-я хромосома мыши
Хр.15-я хромосома мыши[2]
15-я хромосома мыши
Расположение в геноме ENPP2
Расположение в геноме ENPP2
Локус15|15 D1Начало54,838,901 bp[2]
Конец54,952,892 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • Epithelium of choroid plexus

  • inferior ganglion of vagus nerve

  • superior vestibular nucleus
Наибольшая экспрессия в
  • Epithelium of choroid plexus

  • choroid plexus of fourth ventricle

  • deep cerebellar nuclei

  • nucleus of stria terminalis
Дополнительные справочные данные
BioGPS


Дополнительные справочные данные
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

5168

18606

Ensembl

ENSG00000136960

ENSMUSG00000022425

UniProt

Q13822

Q9R1E6

RefSeq (мРНК)

NM_001040092
NM_001130863
NM_006209
NM_001330600

NM_001136077
NM_015744
NM_001285994
NM_001285995

RefSeq (белок)

NP_001035181
NP_001124335
NP_001317529
NP_006200

NP_001129549
NP_001272923
NP_001272924
NP_056559

Локус (UCSC)Chr 8: 119.56 – 119.67 MbChr 15: 54.84 – 54.95 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Аутотаксин, также известный как член семейства 2 эктонуклеотидпирофосфатазы/фосфодиэстеразы (E-NPP 2), является ферментом, который у людей кодируется геном ENPP2[5][6].

Функция

[править | править код]

Аутотаксин, также известный как эктонуклеотидпирофосфатаза/фосфодиэстераза 2 (NPP2 или ENPP2), является секретируемым ферментом, важным для генерации липидной сигнальной[англ.] молекулы лизофосфатидной кислоты (ЛФК). Аутотаксин обладает активностью лизофосфолипазы D, которая превращает лизофосфатидилхолин в ЛФК.

Первоначально аутотаксин был идентифицирован как фактор, стимулирующий подвижность опухолевых клеток; позже было показано, что это ЛФК (которая сигнализирует через лизофосфолипидные рецепторы), липидный продукт реакции, катализируемой аутотаксином, который отвечает за его влияние на пролиферацию клеток.

Белок, кодируемый этим геном, функционирует как фосфодиэстераза. Аутотаксин секретируется и подвергается дальнейшей переработке для получения биологически активной формы. Идентифицировано несколько альтернативно сплайсированных вариантов транскриптов. Аутотаксин способен расщеплять фосфодиэфирную связь между α и β положениями трифосфатных нуклеотидов, действуя как эктонуклеотидфосфодиэстераза, продуцирующая пирофосфат, как и большинство членов семейства ENPP. Важно отметить, что аутотаксин также действует как фосфолипаза, катализируя удаление головной группы различных лизолипидов.

Физиологическая функция аутотаксина — выработка сигнального липида лизофосфатидовой кислоты (ЛФК) во внеклеточных жидкостях. ЛФК вызывает реакции, подобные факторам роста, включая стимуляцию пролиферации клеток и хемотаксиса. Этот генный продукт стимулирует подвижность опухолевых клеток, обладает ангиогенными свойствами, а его экспрессия повышается в некоторых типах опухолей[6]. Кроме того, аутотаксин и ЛФК вовлечены в многочисленные воспалительные заболевания, такие как астма и артрит[7]. Физиологически ЛФК способствует реакции заживления ран при повреждении тканей. В нормальных условиях ЛФК негативно регулирует транскрипцию аутотаксина, но в контексте заживления ран цитокины индуцируют экспрессию аутотаксина, увеличивая общую концентрацию ЛФК[8].

Было показано, что функция аутотаксина может регулироваться на его аллостерическом участке определёнными стероидами, а именно желчными кислотами[9] или его собственным продуктом, лизофосфатидной кислотой[10].

Как мишень для лекарств

[править | править код]

Для клинического применения разработаны различные низкомолекулярные ингибиторы аутотаксина. Специфический ингибитор идиопатического фиброза легких показал многообещающие результаты в испытании фазы II, которое закончилось в мае 2018 г.[11] Также был описан ингибитор аутотаксина ДНК-аптамер[12].

Структура

[править | править код]

Кристаллические структуры аутотаксина крысы[13] и мыши[14] были решены. В каждом случае структура апо была решена вместе с комплексами, связанными с продуктом или ингибитором. Оба белка состоят из 4-х доменов, 2-х N-концевых соматомедин-B-подобных доменов (СМВ), которые могут участвовать в локализации на клеточной поверхности. Каталитический домен следует за ним и содержит глубокий гидрофобный карман, в котором связывается липидный субстрат. На С-конце находится неактивный домен нуклеазы, который может действовать, чтобы способствовать стабильности белка.

См. также

[править | править код]

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000136960 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000022425 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ "Molecular cloning and chromosomal assignment of the human brain-type phosphodiesterase I/nucleotide pyrophosphatase gene (PDNP2)". Genomics. 30 (2): 380—4. November 1995. doi:10.1006/geno.1995.0036. PMID 8586446.
  6. ↑ 1 2 Entrez Gene: ENPP2 ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 2 (autotaxin).
  7. ↑ "Autotaxin in the crosshairs: taking aim at cancer and other inflammatory conditions". FEBS Letters. 588 (16): 2712—27. August 2014. doi:10.1016/j.febslet.2014.02.009. PMID 24560789.
  8. ↑ "Regulation of autotaxin expression and secretion by lysophosphatidate and sphingosine 1-phosphate". Journal of Lipid Research. 56 (6): 1134—44. June 2015. doi:10.1194/jlr.M057661. PMID 25896349.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  9. ↑ "Steroid binding to Autotaxin links bile salts and lysophosphatidic acid signalling". Nature Communications. 7: 11248. April 2016. doi:10.1038/ncomms11248. PMID 27075612.
  10. ↑ "Lysophosphatidic acid produced by Autotaxin acts as an allosteric modulator of its catalytic efficiency". Journal of Biological Chemistry. 293 (37): 14312—14327. July 2018. doi:10.1074/jbc.RA118.004450. PMID 30026231.{{cite journal}}: Википедия:Обслуживание CS1 (не помеченный открытым DOI) (ссылка)
  11. ↑ Clinical trial number NCT02738801 for "Study to Assess Safety, Tolerability, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Properties of GLPG1690" at ClinicalTrials.gov
  12. ↑ "Structural basis for specific inhibition of Autotaxin by a DNA aptamer". Nature Structural & Molecular Biology. 23 (5): 395—401. May 2016. doi:10.1038/nsmb.3200. PMID 27043297.
  13. ↑ "Structural basis of substrate discrimination and integrin binding by autotaxin". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (2): 198—204. February 2011. doi:10.1038/nsmb.1980. PMID 21240271.
  14. ↑ "Crystal structure of autotaxin and insight into GPCR activation by lipid mediators". Nature Structural & Molecular Biology. 18 (2): 205—12. February 2011. doi:10.1038/nsmb.1998. PMID 21240269.

Дальнейшее чтение

[править | править код]

 

Источник — https://ru.wikipedia.org/wiki/Аутотаксин