ATP12A (ATP12A)

Полипептид ATP12A (известный также как ATP1AL1) является каталитической α субъединицей «нежелудочной» H⁺/K⁺ АТФазы протонного насоса, отвечающего за отток H⁺ (и/или Na⁺) в обмен на K⁺ (и/или NH4⁺).^[1] Этот полипептид в той или иной степени экспрессируется практически во всех изученных типах клеток эукариотического организма.^[2] и участвует в регуляции pH и поддержании кислотно-щелочного баланса клеток, а также тканевой жидкости и мокроты — тонкого слоя жидкости покрывающей поверхность дыхательных путей и выполняющей важную функцию во врождённых механизмах защиты от микробных агентов.^[3]

Структура

Нежелудочные H⁺/K⁺-АТФазы представляют собой третью группу активных калий-зависимых ион-транспортирующих АТФаз P-типа, которые отличаются от близкородственных Na,K-АТФаз и желудочных H, K-АТФаз по структурно-функциональным свойствам.^[4]

α-субъединица ATP12A состоит из трансмембранного домена с десятью мембранными спиралями образующими ион-связывающий сайт (между спиралями 4 и 8) и N-, а также C-концевые цитозольные хвосты образующие исполнительный элемент (актуатор), в том числе фосфорилируемый и нуклеотид-связывающие домены, ответственные за автофосфорилирование и гидролиз АТФ.^[5]

Роль в онкологии

Ген ATP12A входит в десятку основных генов, определённых как факторы, способствующие возникновению рака.^[6]

Экспрессия ATP12A в лёгких при муковисцидозе

ATP12A вызывает подкисление поверхностной жидкости дыхательных путей, что приводит к повышению её вязкости и накоплению слизи в дыхательных путях.^[7] Поэтому активация ATP12A при муковисцидозе нарушает функцию мукоцилиарного транспорта и как следствие способствует закупорке дыхательных путей.^[3]^[8]

Идиопатический лёгочный фиброз

Вызываемое активацией ATP12A понижение pH микросреды в дистальных отделах лёгких способствует патогенезу фиброза лёгких.^[9]

Примечания

↑ Jakab, M., Hofer, S., Ravasio, A., Huber, F., Schmidt, S., Hitzl, W., … & Ritter, M. (2014). The putative role of the non-gastric H+/K±ATPase ATP12A (ATP1AL1) as anti-apoptotic ion transporter: effect of the H+/K+ ATPase inhibitor SCH28080 on butyrate-stimulated myelomonocytic HL-60 cells. Cellular physiology and biochemistry, 34(5), 1507—1526. PMID 25322912 doi:10.1159/000366355
↑ Favia, M., Gerbino, A., Notario, E., Tragni, V., Sgobba, M. N., Dell’Aquila, M. E., … & Ciani, E. (2022). The Non-Gastric H+/K+ ATPase (ATP12A) Is Expressed in Mammalian Spermatozoa. International Journal of Molecular Sciences, 23(3), 1048. PMID 35162971 PMC 8835340 doi:10.3390/ijms23031048
↑ ¹ ² Dębczyński, M., Gorrieri, G., Mojsak, D., Guida, F., Zara, F., & Scudieri, P. (2023). ATP12A Proton Pump as an Emerging Therapeutic Target in Cystic Fibrosis and Other Respiratory Diseases. Biomolecules, 13(10), 1455. PMID 37892136 PMC 10605105 doi:10.3390/biom13101455
↑ Jaisser, F., & Beggah, A. T. (1999). The nongastric H+-K+-ATPases: molecular and functional properties. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 276(6), F812-F824. PMID 10362770 doi:10.1152/ajprenal.1999.276.6.F812
↑ Young, V. C., Nakanishi, H., Meyer, D. J., Nishizawa, T., Oshima, A., Artigas, P., & Abe, K. (2022). Structure and function of H+/K+ pump mutants reveal Na+/K+ pump mechanisms. Nature Communications, 13(1), 5270. PMID 36085139 PMC 9463140 doi:10.1038/s41467-022-32793-0
↑ Liu, J., & Li, C. (2024). Data-driven energy landscape reveals critical genes in cancer progression. npj Systems Biology and Applications, 10(1), 27. PMID 38459043 PMC 10923824 doi:10.1038/s41540-024-00354-4
↑ Lennox, A. T., Coburn, S. L., Leech, J. A., Heidrich, E. M., Kleyman, T. R., Wenzel, S. E., ... & Myerburg, M. M. (2018). ATP12A promotes mucus dysfunction during Type 2 airway inflammation. Scientific reports, 8(1), 2109. PMID 29391451 PMC 5794982 doi:10.1038/s41598-018-20444-8
↑ Abdelgied, M., Uhl, K., Jager, T., Lawson, C., Chesla, D., Girgis, R., & Li, X. (2023). 217. Mucus accumulation in the distal airways is associated with upregulated ATP12A expression in the end-stage cystic fibrosis lung. Journal of Cystic Fibrosis, 22, S112.
↑ Abdelgied, M., Uhl, K., Chen, O. G., Schultz, C., Tripp, K., Peraino, A. M., ... & Li, X. (2023). Targeting ATP12A, a Nongastric Proton Pump α Subunit, for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treatment. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 68(6), 638-650. PMID 36780662 PMC 10257074 doi:10.1165/rcmb.2022-0264OC

[1] Jakab, M., Hofer, S., Ravasio, A., Huber, F., Schmidt, S., Hitzl, W., … & Ritter, M. (2014). The putative role of the non-gastric H+/K±ATPase ATP12A (ATP1AL1) as anti-apoptotic ion transporter: effect of the H+/K+ ATPase inhibitor SCH28080 on butyrate-stimulated myelomonocytic HL-60 cells. Cellular physiology and biochemistry, 34(5), 1507—1526. PMID 25322912 doi:10.1159/000366355

[2] Favia, M., Gerbino, A., Notario, E., Tragni, V., Sgobba, M. N., Dell’Aquila, M. E., … & Ciani, E. (2022). The Non-Gastric H+/K+ ATPase (ATP12A) Is Expressed in Mammalian Spermatozoa. International Journal of Molecular Sciences, 23(3), 1048. PMID 35162971 PMC 8835340 doi:10.3390/ijms23031048

[Мокро-3] ¹ ² Dębczyński, M., Gorrieri, G., Mojsak, D., Guida, F., Zara, F., & Scudieri, P. (2023). ATP12A Proton Pump as an Emerging Therapeutic Target in Cystic Fibrosis and Other Respiratory Diseases. Biomolecules, 13(10), 1455. PMID 37892136 PMC 10605105 doi:10.3390/biom13101455

[4] Jaisser, F., & Beggah, A. T. (1999). The nongastric H+-K+-ATPases: molecular and functional properties. American Journal of Physiology-Renal Physiology, 276(6), F812-F824. PMID 10362770 doi:10.1152/ajprenal.1999.276.6.F812

[5] Young, V. C., Nakanishi, H., Meyer, D. J., Nishizawa, T., Oshima, A., Artigas, P., & Abe, K. (2022). Structure and function of H+/K+ pump mutants reveal Na+/K+ pump mechanisms. Nature Communications, 13(1), 5270. PMID 36085139 PMC 9463140 doi:10.1038/s41467-022-32793-0

[6] Liu, J., & Li, C. (2024). Data-driven energy landscape reveals critical genes in cancer progression. npj Systems Biology and Applications, 10(1), 27. PMID 38459043 PMC 10923824 doi:10.1038/s41540-024-00354-4

[7] Lennox, A. T., Coburn, S. L., Leech, J. A., Heidrich, E. M., Kleyman, T. R., Wenzel, S. E., ... & Myerburg, M. M. (2018). ATP12A promotes mucus dysfunction during Type 2 airway inflammation. Scientific reports, 8(1), 2109. PMID 29391451 PMC 5794982 doi:10.1038/s41598-018-20444-8

[8] Abdelgied, M., Uhl, K., Jager, T., Lawson, C., Chesla, D., Girgis, R., & Li, X. (2023). 217. Mucus accumulation in the distal airways is associated with upregulated ATP12A expression in the end-stage cystic fibrosis lung. Journal of Cystic Fibrosis, 22, S112.

[9] Abdelgied, M., Uhl, K., Chen, O. G., Schultz, C., Tripp, K., Peraino, A. M., ... & Li, X. (2023). Targeting ATP12A, a Nongastric Proton Pump α Subunit, for Idiopathic Pulmonary Fibrosis Treatment. American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 68(6), 638-650. PMID 36780662 PMC 10257074 doi:10.1165/rcmb.2022-0264OC

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]