Стауроспорин (Vmgrjkvhkjnu)
| Стауроспорин | |
|---|---|
| Staurosporine | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК |
(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Гексагидро- 10-метокси-9-метил-11-(метиламино)-9,13-эпокси- 1H,9H-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7] бензодиазонин-1-он |
| Брутто-формула | C28H26N4O3 |
| Молярная масса | 466,541 |
| CAS | 62996-74-1 |
| PubChem | 44259 |
| DrugBank | DB02010 |
| Состав | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Стауроспорин (антибиотик AM-2282 или STS) — органическое вещество естественного происхождения, антибиотик, полученный впервые в 1977 году из бактерии Streptomyces staurosporeus[1]. Стауроспорин стал первым из более чем 50 алкалоидов с подобной структурой, включающей бис-индол. Рентгеновский анализ показал абсолютную стереоспецифичность бактериального продукта[2].
Показано, что стауроспорин обладает биологическими активностями широкого спектра: от анти-грибкового до антигипертензивного[3].
Биологическая активность
[править | править код]Основная биологическая активность стауроспорина — ингибирование протеинкиназы за счёт предотвращения связывания АТФ с ферментом. Это происходит благодаря высокой аффинности стауроспорина к АТФ-связывающему участку протеинкиназы. Таким образом, страуроспорин — типичный конкурентный ингибитор АТФ, поскольку ингибирует многие протеинкиназы, но с низкой селективностью[4]. Структурный анализ показал, что во взаимодействие со стауроспорином вовлечены основные наиболее консервативные группы АТФ-связывающего участка протеинкиназ, что объясняет отсутствие селективности антибиотика[5]. Отсутствие специфичности стауроспорина по отношению к различным протеинкиназам не позволяет использовать его в клинических целях, поэтому он в основном используется в биологических исследованиях.
Стауроспорин индуцирует апоптоз, но механизм этого не ясен. Известно лишь, что реагент может индуцировать апоптоз за счёт активации каспазы 3[6]. При более низких концентрациях стауроспорин индуцирует остановку клеточного цикла в фазах G1 или G2[7].
Химическое описание
[править | править код]pyrrole(3,4-c)carbazol.svg)
Стауроспорин относится к индолокарбазолам и входит в наиболее многочисленную группу индоло-(2,3-a)-карбазолов и в подгруппу индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолов. К этой подгруппе относятся галогенированные (хлорированные) и негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы. Галогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат окисленный C-7 и только один индольный азот содержит β-гликозидную связь, тогда как негалогенированные индоло-(2,3-a)-пиррол-(3,4-c)-карбазолы содержат восстановленный C-7 и оба индольных азота гликозилированы. Стауроспорин относится к негалогенированной подгруппе[8].
Стауроспорин является предшественником ингибитора протеинкиназ мидостаурина (PKC412)[9][10].
Биосинтез
[править | править код]Биосинтез стауроспорина начинается с L-триптофана в цвиттерионной форме последнего. Триптофан конвертируется в имин бактериальным ферментом StaO, являющимся оксидазой L-аминокислоты и, вероятно FAD-зависимый. Под действием StaD имин переходит в неохарактеризованное промежуточное соединение, предположительно продукт димеризации двух иминов. Из промежуточного соединения образуется хромопирролиновая кислота под действием VioE. Арил-арил соединение, вероятно, осуществляется цитохромом P450 с образованием ароматической циклической системы[8].
Нуклеофильная атака между двумя индольными атомами азота приводит к циклизации и последующей декарбоксилизации под действием StaC, образуя стауроспоринагликон (т.н. K252c). Глюкоза, транформированная в NTP-L-ристоамин под действием ферментов StaA/B/E/J/I/K, присоединяется к стауроспоринагликону в одном из положений индольного азота под действием StaG. StaN переориентирует остаток сахара за счёт атаки на 2-й индольный азот в невыгодной конформации с образованием O-деметил-N-деметил-стауроспорина. На последней стадии O-метилирование амина в положении 4' под действием StaMA и N-метилирование 3'-гидроксильной группы под действием StaMB приводит к образованию стауроспорина[8].
Примечания
[править | править код]- ↑ Omura S, Iwai Y, Hirano A, Nakagawa A, Awaya J, Tsuchiya H, Takahashi Y, Masuma R (1977). "A new alkaloid AM-2282 of Streptomyces origin taxonomy, fermentation, isolation and preliminary characterization". J. Antibiot. 30 (4): 275—282. doi:10.7164/antibiotics.30.275. PMID 863788.
- ↑ Funato N, Takayanagi H, Konda Y, Toda Y, Harigaya Y, Omura S (1994). "Absolute configuration of staurosporine by X-ray analysis". Tetrahedron Lett. 35 (8): 1251—1254. doi:10.1016/0040-4039(94)88036-0.
- ↑ [1] Архивная копия от 7 марта 2016 на Wayback Machine Rüegg UT, Burgess GM. (1989) Staurosporine, K-252 and UCN-01: potent but nonspecific inhibitors of protein kinases. Trends in Pharmacological Science 10 (6): 218—220.
- ↑ Karaman MW, Herrgard S, Treiber DK, Gallant P, Atteridge CE, Campbell BT, Chan KW, Ciceri P, Davis MI, Edeen PT, Faraoni R, Floyd M, Hunt JP, Lockhart DJ, Milanov ZV, Morrison MJ, Pallares G, Patel HK, Pritchard S, Wodicka LM, Zarrinkar PP (2008). "A quantitative analysis of kinase inhibitor selectivity". Nat. Biotechnol. 26 (1): 127—132. doi:10.1038/nbt1358. PMID 18183025. S2CID 205273598.
- ↑ Tanramluk D, Schreyer A, Pitt WR, Blundell TL (2009). "On the origins of enzyme inhibitor selectivity and promiscuity: a case study of protein kinase binding to staurosporine". Chem. Biol. Drug Des. 74 (1): 16—24. doi:10.1111/j.1747-0285.2009.00832.x. PMC 2737611. PMID 19519740.
- ↑ Chae HJ, Kang JS, Byun JO, Han KS, Kim DU, Oh SM, Kim HM, Chae SW, Kim HR (2000). "Molecular mechanism of staurosporine-induced apoptosis in osteoblasts". Pharmacological Research. 42 (4): 373—381. doi:10.1006/phrs.2000.0700. PMID 10987998.
- ↑ Bruno S, Ardelt B, Skierski JS, Traganos F, Darzynkiewicz Z (1992). "Different effects of staurosporine, an inhibitor of protein kinases, on the cell cycle and chromatin structure of normal and leukemic lymphocytes". Cancer Res. 52 (2): 470—473. PMID 1728418.
- ↑ 1 2 3 Ryan KS. Structural studies of rebeccamycin, staurosporine, and violacein biosynthetic enzymes. Ph.D. Thesis. Massachusetts Institute of Technology. Архивировано 14 марта 2012 года.
- ↑ Midostaurin Архивная копия от 1 сентября 2014 на Wayback Machine product page, Fermentek
- ↑ Wang, Y; Yin, OQ; Graf, P; Kisicki, JC; Schran, H (2008). "Dose- and Time-Dependent Pharmacokinetics of Midostaurin in Patients With Diabetes Mellitus". J Clin Pharmacol. 48 (6): 763—775. doi:10.1177/0091270008318006. PMID 18508951. S2CID 26657407.