Ситаглиптин (Vnmgilnhmnu)
 | Стиль этой статьи неэнциклопедичен или нарушает нормы литературного русского языка. |
 | В статье не хватает ссылок на источники (см. рекомендации по поиску). |
| Ситаглиптин | |
|---|---|
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | (R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7(8H)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин |
| Брутто-формула | C16H15F6N5O |
| Молярная масса | 407,314 г/моль |
| CAS | 486460-32-6 |
| PubChem | 4369359 |
| DrugBank | DB01261 |
| Состав | |
| Классификация | |
| АТХ | A10BH01 |
| Фармакокинетика | |
| Биодоступн. | 87% |
| Связывание с белками плазмы | 38% |
| Метаболизм | В печени (CYP3A4- и CYP2C8-опосредованная) |
| Период полувывед. | 8—14 ч[1] |
| Экскреция | почками (80 %)[1] |
| Способы введения | |
| через рот | |
| Другие названия | |
| Янувия®, Кселевия®, Яситара®. | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Ситаглиптин — пероральный гипогликемический препарат. Ситаглиптин применяется также в комбинации с другими сахароснижающими лекарственными средствами (например, метформин или тиазолидиндионы) для лечения сахарного диабета 2 типа[2]. Принимается перорально. Он также доступен в форме одной таблетки в виде метформина / ситаглиптина.
Общие побочные эффекты включают головную боль, отёк ног, инфекции верхних дыхательных путей и расстройства желудочно-кишечного тракта[3]. Серьёзные побочные эффекты могут включать ангионевротический отек, низкий уровень сахара в крови, проблемы с почками, панкреатит и боль в суставах. Так или иначе, неизвестно, безопасно ли использование во время беременности или грудного вскармливания. Он относится к классу ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (DPP-4) и работает за счёт увеличения выработки инсулина и уменьшения выработки глюкагона поджелудочной железой.
Ситаглиптин был разработан и продаётся фирмой Merck & Co. и одобрен для медицинского применения в США в 2006 году[4].
Использование в медицине[править | править код]
Поскольку ситаглиптин является ингибитором Дипептидилпептидазы 4 (DPP-4; также известной как CD26) — трансмембранного рецептора, экспрессируемого на Т-клетках и выполняющего ко-стимулирующую функцию при активации Т-клеток, было предложено использовать ситаглиптин для предотвращения острой РТПХ (реакции трансплантат против хозяина) после трансплантации аллогенных стволовых клеток[5][6].
Побочные действия[править | править код]
Неблагоприятные эффекты от ситаглиптина аналогичны плацебо, за исключением редкой тошноты, симптомов простуды и светочувствительности. Это не увеличивает риск диареи. Не существует существенной разницы в возникновении гипогликемии между плацебо и ситаглиптином. У тех, кто принимает сульфонилмочевину, повышается риск гипогликемии.
Существование редких сообщений о случаях почечной недостаточности и реакций гиперчувствительности отмечено в США, но причинная роль ситаглиптина не установлена.
Несколько постмаркетинговых отчетов о панкреатите (некоторые со смертельным исходом) были сделаны у людей, которых лечили ситаглиптином и другими ингибиторами DPP-4, и вкладыш в американскую упаковку содержит предупреждение об этом эффекте, хотя причинная связь между ситаглиптином и панкреатитом еще не полностью обоснована. Одно исследование с лабораторными крысами, опубликованное в 2009 году, пришло к выводу, что некоторые из возможных рисков панкреатита или рака поджелудочной железы могут быть уменьшены при использовании с метформином. Тем не менее, хотя ингибиторы DPP-4 показали увеличение таких факторов риска, с 2009 года не было зарегистрировано увеличения рака поджелудочной железы у лиц, принимающих ингибиторы DPP-4.
Обновленная (август 2015 г.) информация о назначении предупреждает о том, что многочисленные постмаркетинговые отчеты о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получающих ситаглиптин, были сделаны. Merck отмечает:
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время послепроверенного использования JANUVIA в качестве монотерапии и / или в сочетании с другими антигипергликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно от населения неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием наркотиков. Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь, крапивницу, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; повышение уровня печеночных ферментов; острый панкреатит, включая фатальный и нефатальный геморрагический и некротический панкреатит; ухудшение почечной функции, в том числе острая почечная недостаточность (иногда требующая диализа); тяжелая и инвалидизирующая артралгия; запор; рвота; головная боль; миалгия; боль в конечностях; боль в спине; зуд; пемфигоид.
В 2015 году FDA добавило новое предупреждение и предосторожность о риске «сильной и инвалидизирующей» боли в суставах на ярлыки всех лекарств-ингибиторов DPP-4. В дополнение к ситаглиптину, другие ингибиторы DPP-4, такие как саксаглиптин, линаглиптин и алоглиптин, также должны иметь новый знак предупреждения и предостережения FDA.
Постмаркетинговые исследования выявили 88 случаев возникновения острого (включая геморрагический и некротизирующий) панкреатита при приёме ситаглиптина[7].
Фармакологическое действие[править | править код]
Ситаглиптин работает над конкурентным ингибированием фермента дипептидилпептидазы 4 (DPP-4). Этот фермент расщепляет инкретины GLP-1 и GIP, желудочно-кишечные гормоны, высвобождаемые в ответ на прием пищи. Предотвращая расщепление GLP-1 и GIP, они способны увеличивать секрецию инсулина и подавлять высвобождение глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. Когда уровень глюкозы в крови приближается к нормальному, количество высвобождаемого инсулина и подавленного глюкагона уменьшается, что приводит к предотвращению «перерегулирования» и последующего низкого уровня сахара в крови (гипогликемии), что наблюдается у некоторых других пероральных гипогликемических агентов.
Показано, что ситаглиптин снижает уровень HbA1c примерно на 0,7% по сравнению с плацебо. Это немного менее эффективно, чем метформин, когда используется в качестве монотерапии. Это не вызывает увеличение веса и имеет меньшую гипогликемию по сравнению с сульфонилмочевинами. Ситаглиптин рекомендуется в качестве препарата второго ряда (в сочетании с другими лекарственными средствами) после неудачного сочетания диеты / упражнений и метформина.
Ситаглиптин — высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (ДПП-4). Препарат отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозо-зависимого инсулинотропного пептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим АМФ.
ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии.
При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.
Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА1С и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.
У пациентов с сахарным диабетом типа 2 приём одной дозы ситаглиптина приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.
Дозировка[править | править код]
Внутрь, независимо от приема пищи, по 100 мг 1 раз в сутки как в монотерапии, так и в комбинации с метформином или тиазолидиндионом. Если прием препарата пропущен, необходимо принять препарат незамедлительно, как только пациент вспомнит. Недопустим прием двойной дозы.
При КК — 30–50 мл/мин, креатинине плазмы 1,7–3 мг/дл (у мужчин), 1,5–2,5 мг/дл (у женщин) дозу препарата снижают до 50 мг 1 раз в сутки.
При КК менее 30 мл/мин, креатинине плазмы более 3 мг/дл (у мужчин) и более 2,5 мг/дл (у женщин), а также для пациентов в терминальной стадии ХПН, нуждающихся в гемодиализе, доза составляет 25 мг 1 раз в сутки (независимо от времени проведения гемодиализа).
Производство препарата[править | править код]
Ситаглиптин производится под торговой маркой Янувия фармацевтической компанией Мерк и Ко[8].
Примечания[править | править код]
- ↑ 1 2 Herman GA; Stevens C., Van Dyck K., Bergman A., Yi B., De Smet M., Snyder K., Hilliard D., Tanen M., Tanaka W., Wang A.Q., Zeng W., Musson D., Winchell G., Davies M.J., Ramael S., Gottesdiener K.M., Wagner J.A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sitagliptin, an inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, in healthy subjects: results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies with single oral doses (англ.) // Clin Pharmacol Ther : journal. — 2005. — December (vol. 78, no. 6). — P. 675—688. — doi:10.1016/j.clpt.2005.09.002. — PMID 16338283.
- ↑ National Prescribing Service. Sitagliptin for Type 2 Diabetes (август 2010). Дата обращения: 27 августа 2010. Архивировано из оригинала 8 апреля 2012 года.
- ↑ Источник. Дата обращения: 5 июня 2023. Архивировано 5 июня 2023 года.
- ↑ Источник. Дата обращения: 5 июня 2023. Архивировано 5 июня 2023 года.
- ↑ Farag S.S. et al., (2021). Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibition for Prophylaxis of Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med; 384:11-19 doi:10.1056/NEJMoa2027372
- ↑ Farag, S. S., Srivastava, S., Messina-Graham, S., Schwartz, J., Robertson, M. J., Abonour, R., ... & Broxmeyer, H. E. (2013). In vivo DPP-4 inhibition to enhance engraftment of single-unit cord blood transplants in adults with hematological malignancies. Stem cells and development, 22(7), 1007-1015. PMID 23270493 PMC 3607909 doi:10.1089/scd.2012.0636
- ↑ Sitagliptin (marketed as Januvia and Janumet) Архивная копия от 3 сентября 2011 на Wayback Machine, по информации FDA
- ↑ Янувия. (недоступная ссылка)
Ссылки[править | править код]
 |
|---|
