Митохондриально-адресованные антиоксиданты (Bnmk]ku;jngl,uk-g;jyvkfguudy gumnktvn;gumd)

Перейти к навигации Перейти к поиску

Митохондриально-адресованные антиоксиданты — антиоксиданты, накопление и действие которых происходит непосредственно в митохондриях. По одной из теории, митохондрии являются основными источниками активных форм кислорода в клетке[1]. Поэтому, если удастся предотвратить окислительный стресс внутри митохондрий, активные формы кислорода не выйдут из митохондрий в цитоплазму клеток, и повреждения самой клетки не будут летальными.

Классификация

[править | править код]

Существует две главные стратегии для направления маленьких молекул антиоксидантов в митохондрии in vivo: соеднинение с липофильными катионами[2] и вставка в направленные в митохондрии пептиды[3]

Липофильные катионы

[править | править код]
Ион трифенилфосфония

Липофильные катионы могут легко проходить через фосфолипидные бислои плазматической мембраны и внутренней мембраны митохондрий, так как заряд катиона эффективно распределен по большой гидрофобной поверхности, таким образом понижая энергию активации для их перемещения через мембрану[4]. Способность этих катионов проникать через фосфолипидные слои дает возможность их аккумуляции в митохондриальном матриксе просто в ответ на большой отрицательный мембранный потенциал внутри митохондрий[4] и не требует специфичных механизмов импорта. Уравнение Нернста показывает, что проникновение липофильных катионов внутрь митохондриального матрикса, обеспечиваемое только мембранным потенциалом, увеличивается в 10 раз на каждые 61.5 мВ. Так как потенциал митохондриальной мембраны in vivo обычно составляет около 140—160 мВ, это обеспечивает в 200—400 раз большую аккумуляцию липофильных катионов внутри митохондриального матрикса, нежели в цитоплазме[5]. Проникновение в клетки также обеспечивается потенциалом плазматической мембраны (30-60 мВ, отрицательно заряжена изнутри)[5], тем самым аккумуляция этих соединений внутри митохондрий in vivo относительно внеклеточного окружения может быть выше в несколько тысяч раз.

Наиболее охарактеризованным и широко используемым липофильным катионом для доставки антиоксидантов в митохондрии является катион трифенилфосфония (ТФФ), который изначально использовался для оценки мембранного потенциала[6]. С тех пор катион стали присоединять к спектру антиоксидантов для доставки в митохондрии[7]. Существует ряд преимуществ использования ТФФ: его проникновение в митохондрии достоверно установлено, а также относительная простота вставки функциональной группы в ходе химического синтеза, обычно замещением уходящей группы ТФФ[8]. Широкий спектр антиоксидантов доставлялись в митохондрии с помощью соединения с ТФФ, включая витамин Е[9], эбселен[10] (селен-органический антиоксидант, действующий через глутатион и обладающий пероксидазоподобным эффектом), липоевую кислоту[11], пластохинон[12], нитроксиды[13], нитроны[14]. Наиболее охарактеризованным антиоксидантом, адресованным в митохондрии путём соединения с катионом ТФФ, является MitoQ.

Стркутура MitoQ

MitoQ содержит убихиноновую часть, соединенную с ТФФ с помощью 10-углеродной цепи[15]. Катион ТФФ в составе MitoQ обеспечивает быстрый захват через плазматическую мембрану, обеспечиваемый потенциалом плазматической мембраны, затем его аккумуляции внутри митохондрий (описывается уравнением Нернста)[15]. Внутри митохондрий MitoQ долгое время повторно используется как активный антиоксидант убихинол за счет работы комплекса II дыхательной цепи[15]. Так как MitoQ в основном абсорбируется внутренней мембраной митохондрий, и его соединяющая цепь дает возможность компоненту убихинола глубоко проникать внутрь мембраны, MitoQ является эффективным антиоксидантом против перекисного окисления липидов[15]. MitoQ также проявляет защитные свойства против пероксинитритов[16], и убихинон форма также может действовать напрямую с супероксидом[17]. Действуя как антиоксидант, убихинол MitoQ окисляется до убихинона, который затем быстро повторно восстанавливается комплексом II дыхательной цепи, возвращая свою антиоксидантную активность[16]. Защитные функции MitoQ против окислительного стресса митохондрий были показаны на большом количестве клеточных моделей[7]

Также известным антиоксидантом, соединенным с ТФФ, является SkQ, в котором вместо убихинонового производного используется производное пластохинона.

Митохондриально-адресованные пептиды

[править | править код]
Примеры митохондриально-адресованных SS-пептидов

Другой альтернативный подход к направлению антиоксидантов в митохондрии — использование маленьких, положительного заряженных пептидов, называемых Szeto-Schiller (SS) — пептидами[18]. SS-пептиды содержат в себе 4 чередующихся ароматических/основных аминокислот с D-аминокислотой в первой или второй позиции, что вместе с амидированием С-конца делает пептиды устойчивыми к деградации[19]. SS-пептиды имеют три положительных заряда при физиологических pH, и исследования с изолированными клетками показывают, что они быстро проникают через плазматическую мембрану и аккумулируются митохондриями, где они связываются с внутренней мембраной[20]. Проникновение через клеточную мембрану зависит от концентрации и не является насыщаемым процессом, что предполагает прямое прохождение через мембрану[20]. Пептиды с похожей структурой чередующихся ароматических и основных аминокислот также захватываются митохондриями внутри клеток, что обеспечивается влиянием потенциала митохондриальной мембраны на положительно заряженный пептид[21]. Однако, несмотря на их положительный заряд, захват SS-пептидов митохондриями, кажется, происходит не в ответ на мембранный потенциал, и механизм, который обеспечивает селективный захват пептидов митохондриями, на данный момент не ясен[19]. Некоторые из SS-пептидов имеют внутреннюю антиоксидантную активность; например, пептид SS-31 имеет остаток диметилтирозина, который, как считается, действует через свою фенольную часть[19], в то время как похожие пептиды без этого остатка не показывают свойств антиоксидантов. SS-пептиды защищают против окислительного стресса в изолированных митохондриях и в клеточных моделях заболеваний[18].

Поглощение митохондриально-адресованных антиоксидантов митохондриями in vivo

[править | править код]

In vitro эксперименты с двумя классами митохондриально-адресованных антиоксидантов, проиллюстрированных на примере MitoQ и SS-31, показывают, что они селективно захватываются митохондриями внутри клеток, где уменьшают окислительные повреждения. Для разработки эффективной терапии in vivo необходимо определить, действительно ли эти соединения могут длительное время доставляться в митохондрии в живых организмах.

Липофильные катионы in vivo

[править | править код]

При внутривенном введении MitoQ мышам наблюдается относительно низкая токсичность при введении в концентрации около 20 мг MitoQ/кг[22], при этом захват соединения в ткани происходит очень быстро (менее 5 минут). При длительном пероральном употреблении MitoQ мышами токсичность также не выявлена (при дозе 55-80 мг MitoQ/в день/кг)[23], при этом MitoQ не изменяет физической активности мышей, но наблюдается уменьшение процента жира тела и содержание триглицеридов в печени и плазме крови[23]. Проверялось также влияние на экспрессию генов[23], активность комплексов дыхательной цепи, повреждение митохондриальной ДНК и другие показатели[24]. В совокупности эти данные показывают, что длительное пероральное употребление MitoQ безопасно и его эффекты in vivo связаны только с антиоксидантными способностями и никакими другими факторами.

MitoQ эксретируется вместе с мочой и желчью как немодифицированный MitoQ, а также с некоторыми модификациями убихинольного кольца[25].

Митохондриально-адресованные пептиды in vivo

[править | править код]

Проводились испытания на мышах при введении внутривенно, внутрибрюшинно и покожно, но не было проведено испытаний на пероральное введение соединения[19]. SS-пептиды при внутривенной и внутрибрюшинной инъекции быстро захватываются различными тканями[26], а также при внутривенном введение может проникать через гематоэнцефалический барьер[19]. Однако, захват SS-пептидов внутрь тканей не был изучен детально, как и их метаболизм[26].

Исследования митохондриально-адресованных антиоксидантов на людях

[править | править код]

Только MitoQ и SkQ тестировались на людях.

В 2012 году SkQ1 прошло клинические испытания, и стало использоваться во врачебной практике в качестве капель «Визомитин» от синдрома сухого глаза[27]. Это соединение стало первым митохондриально-направленным соединением в медицинской практике. Инициированы клинические испытания SkQ1 против нейродегенеративных заболеваний. Уже показаны данные о замедлении оксидативного гемолиза эритроцитов[28].

Первое исследование MitoQ на людях проводилось в 2010 году. Оценивали, способно ли соединение замедлить прогрессию патологий при болезни Паркинсона[29], для чего использовалось двойное слепое исследование в двух дозировках MitoQ. Эффект оценивался через 12 месяцев. Это исследование не показало никакой разницы между приемом плацебо и MitoQ. Наиболее вероятное объяснение потери эффекта — когда Паркинсонизм начинает клинически проявляться, уже слишком поздно для спасения остальных дофаминэргических нейронов. Однако это исследование показало, что MitoQ безопасно при пероральном употреблении на протяжении длительного времени.

Второе клиническое исследование на людях пыталось выяснить эффект MitoQ на пациентов с хроническим гепатитом C[30]. Исследование проводилось в течение 28 дней. Оценивался эффект при пероральном приеме MitoQ на сывороточную аминотрансферазу у инфицированных пациентов в двойном слепом исследовании с двойной дозировкой MitoQ и плацебо. Обе концентрации MitoQ показывают значительное уменьшение сывороточной аланиновой трансаминазы. Эти данные показывают, что MitoQ уменьшает повреждение печени при хроническом воспалении.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ Julio F Turrens. Mitochondrial formation of reactive oxygen species (англ.) // The Journal of Physiology[англ.] : journal. — 2003. — P. 335—344. — PMID 14561818.
  2. ↑ Murphy M. P., Smith R. A. J. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations (англ.) // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. : journal. — 2007. — P. 629—656. — PMID 17014364.
  3. ↑ Horton K. L., Stewart K. M., Fonseca S. B., Guo Q., Kelley S. O. Mitochondria-penetrating peptides (неопр.) // Chemistry & biology.. — 2008. — С. 375—382. — PMID 18420144.
  4. ↑ 1 2 Liberman E. A., Skulachev V. P. Conversion of biomembrane-produced energy into electric form. IV. General discussion (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics : journal. — 1970. — P. 30—42. — PMID 4250572.
  5. ↑ 1 2 Ross M. F., Kelso G. F., Blaikie F. H., James A. M., Cochemé H. M., Filipovska A., Da Ros T., Hurd T. R., Smith R. A., Murphy M. P. Lipophilic triphenylphosphonium cations as tools in mitochondrial bioenergetics and free radical biology (англ.) // Biochemistry (Moscow)[англ.] : journal. — 2005. — P. 222—230. — PMID 15807662.
  6. ↑ Liberman E. A. et al. Mechanism of coupling of oxidative phosphorylation and the membrane potential of mitochondria. — 1969.
  7. ↑ 1 2 Murphy M. P., Smith R. A. J. Targeting antioxidants to mitochondria by conjugation to lipophilic cations //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2007. — Т. 47. — С. 629—656.
  8. ↑ Smith R. A. et al. Targeting coenzyme Q derivatives to mitochondria //Methods in enzymology. — 2003. — Т. 382. — С. 45-67.
  9. ↑ Smith R. A. J. et al. Selective targeting of an antioxidant to mitochondria //European Journal of Biochemistry. — 1999. — Т. 263. — №. 3. — С. 709—716.
  10. ↑ Filipovska A. et al. Synthesis and Characterization of a Triphenylphosphonium-conjugated Peroxidase Mimetic INSIGHTS INTO THE INTERACTION OF EBSELEN WITH MITOCHONDRIA //Journal of Biological Chemistry. — 2005. — Т. 280. — №. 25. — С. 24113-24126.
  11. ↑ Brown S. E. et al. Targeting lipoic acid to mitochondria: synthesis and characterization of a triphenylphosphonium-conjugated α-lipoyl derivative //Free Radical Biology and Medicine. — 2007. — Т. 42. — №. 12. — С. 1766—1780.
  12. ↑ Skulachev V. P. et al. An attempt to prevent senescence: a mitochondrial approach //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Bioenergetics. — 2009. — Т. 1787. — №. 5. — С. 437—461.
  13. ↑ Trnka J. et al. A mitochondria-targeted nitroxide is reduced to its hydroxylamine by ubiquinol in mitochondria //Free Radical Biology and Medicine. — 2008. — Т. 44. — №. 7. — С. 1406—1419.
  14. ↑ Murphy M. P. et al. Superoxide Activates Uncoupling Proteins by Generating Carbon-centered Radicals and Initiating Lipid Peroxidation STUDIES USING A MITOCHONDRIA-TARGETED SPIN TRAP DERIVED FROM α-PHENYL-N-tert-BUTYLNITRONE //Journal of Biological Chemistry. — 2003. — Т. 278. — №. 49. — С. 48534-48545.
  15. ↑ 1 2 3 4 Kelso G. F. et al. Selective Targeting of a Redox-active Ubiquinone to Mitochondria within Cells antioxidant and antiapoptotic properties //Journal of Biological Chemistry. — 2001. — Т. 276. — №. 7. — С. 4588-4596.
  16. ↑ 1 2 James A. M. et al. Interaction of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ with phospholipid bilayers and ubiquinone oxidoreductases //Journal of Biological Chemistry. — 2007. — Т. 282. — №. 20. — С. 14708-14718.
  17. ↑ Maroz A. et al. Reactivity of ubiquinone and ubiquinol with superoxide and the hydroperoxyl radical: implications for in vivo antioxidant activity //Free Radical Biology and Medicine. — 2009. — Т. 46. — №. 1. — С. 105—109.
  18. ↑ 1 2 Zhao K. et al. Cell-permeable peptide antioxidants targeted to inner mitochondrial membrane inhibit mitochondrial swelling, oxidative cell death, and reperfusion injury //Journal of Biological Chemistry. — 2004. — Т. 279. — №. 33. — С. 34682-34690.
  19. ↑ 1 2 3 4 5 Szeto H. H. Cell-permeable, mitochondrial-targeted, peptide antioxidants //Drug Addiction. — Springer New York, 2008. — С. 535—546.
  20. ↑ 1 2 Zhao K. et al. Transcellular transport of a highly polar 3+ net charge opioid tetrapeptide //Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. — 2003. — Т. 304. — №. 1. — С. 425—432.
  21. ↑ Horton K. L. et al. Mitochondria-penetrating peptides //Chemistry & biology. — 2008. — Т. 15. — №. 4. — С. 375—382.
  22. ↑ Smith R. A. J. et al. Delivery of bioactive molecules to mitochondria in vivo //Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2003. — Т. 100. — №. 9. — С. 5407-5412.
  23. ↑ 1 2 3 Rodriguez-Cuenca S. et al. Consequences of long-term oral administration of the mitochondria-targeted antioxidant MitoQ to wild-type mice //Free Radical Biology and Medicine. — 2010. — Т. 48. — №. 1. — С. 161—172.
  24. ↑ Santos J. H. et al. Quantitative PCR-based measurement of nuclear and mitochondrial DNA damage and repair in mammalian cells //DNA Repair Protocols. — Humana Press, 2006. — С. 183—199.
  25. ↑ Quantitation and metabolism of mitoquinone, a mitochondria-targeted antioxidant, in rat by liquid chromatography/tandem mass spectrometry
  26. ↑ 1 2 Anderson E. J. et al. Mitochondrial H2O2 emission and cellular redox state link excess fat intake to insulin resistance in both rodents and humans //The Journal of clinical investigation. — 2009. — Т. 119. — №. 3. — С. 573—581.
  27. ↑ Skulachev V. P. What is “phenoptosis” and how to fight it? (англ.) // Biochemistry (Moscow)[англ.] : journal. — 2012. — P. 689—706.
  28. ↑ Omarova E. O., Antonenko Y. N. Inhibition of oxidative hemolysis in erythrocytes by mitochondria-targeted antioxidants of SkQ series (англ.) // Biochemistry (Moscow)[англ.] : journal. — P. 139—145. — PMID 22817532.
  29. ↑ Snow B. J. et al. A double‐blind, placebo‐controlled study to assess the mitochondria‐targeted antioxidant MitoQ as a disease‐modifying therapy in Parkinson's disease (англ.) // Movement Disorders : journal. — 2010. — P. 1670—1674. — PMID 20568096.
  30. ↑ Gane E. J. et al. The mitochondria‐targeted anti‐oxidant mitoquinone decreases liver damage in a phase II study of hepatitis C patients (англ.) // Liver international. : journal. — 2010. — P. 1019—1026. — PMID 20492507.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Митохондриально-адресованные_антиоксиданты&oldid=135896207