Макдональд начал карьеру в команде Главной юниорской лиги Квебека «Монктон Уайлдкэтс». В сезоне 2005/06 он был основным защитником команды наряду с Китом Яндлом. Вместе с командой он стал обладателем Президентского кубка — главного трофея QMJHL. Также ему предстояло участвовать в Мемориальном кубке. По итогам турнира «Монктон» вышел в финал, в котором уступил «Квебек Ремпартс» — 2:6. На драфте НХЛ 2006 года он был выбран в 6 раунде под общим 160-м номером клубом «Нью-Йорк Айлендерс». В следующем сезоне Макдональд улучшил свою результативность: 58 очков в 65-и играх. Однако команда выступила неудачно, вылетев в плей-офф уже в первом раунде. Макдональд также в сезоне 2006/07 провёл три игры за команду АХЛ «Бриджпорт Саунд Тайгерс».
Сезон 2007/08 Эндрю начал в АХЛ, однако большую часть сезона провёл уже в ECHL, в клубе «Юта Гриззлис». Вместе с «Гриззлис» он сумел выйти в финал Национальной конференции. В сезоне 2008/09 Макдональд дебютировал в НХЛ, проведя три игры. Большую же часть сезона он провёл в «Бриджпорте». В январе 2009 года Макдональд был пригашён уже на свой второй Матч всех звёзд АХЛ.
В сезоне 2009/10 Макдональду удалось закрепиться в основе «Айлендерс». Он провёл в регулярном сезоне 46 игр, в которых отметился семью результативными баллами. 17 декабря 2009 года Эндрю забросил свою первую шайбу в НХЛ, отличившись во встрече с «Нью-Йорк Рейнджерс»[1]. 25 февраля2010 года Макдональд подписал с «островитянами» новый четырёхлетний контракт[2].
4 марта 2014 года «Нью-Йорк Айлендерс» обменяли Макдональда в «Филадельфию Флайерз» на нападающего Мэтта Маньена, выбор в третьем раунде драфта-2014 и выбор во втором раунде драфта-2015[3].