Комплекс стимуляции анафазы (Tkbhlytv vmnbrlxenn gugsg[d)

Ко́мплекс, стимули́рующий анафа́зу (англ. anaphase-promoting complex, APC), также называемый циклосома, представляет собой крупное белковое соединение, которому отводится решающая роль в активации анафазы митоза. Функционально комплекс стимуляции анафазы представляет собой убиквитинлигазу и катализирует реакции присоединения молекул убиквитина к различным целевым белкам, которые в итоге подвергаются протеолизу^[2].

Строение

В структуре комплекса стимуляции анафазы выделяется порядка 11—13 субъединиц. Ядро комплекса составляют: субъединица куллина (Apc2) и RING-домен^[англ.] (Apc11), к которому присоединяется убиквитин-конъюгирующий фермент^[англ.] (E2). Функционирование комплекса регулируется за счёт присоединения активирующей субъединицы в нужный момент клеточного цикла. Два основных активатора — Cdc20 и Cdh1 — обеспечивают взаимодействие комплекса с целевыми белками^[1].

Функции

Одной из ключевых мишеней комплекса стимуляции анафазы является белок секурин, разрушение которого приводит к высвобождению сепаразы — протеолитического фермента, обеспечивающего ликвидацию когезии сестринских хроматид. В завершении указанной цепочки реакций разделённые хроматиды расходятся к противоположным полюсам делящейся клетки. Второй ключевой мишенью комплекса стимуляции анафазы являются митотические циклины, деградация которых приводит к завершению митоза и цитокинеза^[1]. И наконец, после окончания митотического деления на протяжении фазы G₁ комплекс APC сдерживает активность циклин-зависимых киназ путём протеолитического разрушения S- и M-циклинов.

Регуляция

В основу регуляции активности комплекса APC заложен принцип отрицательной обратной связи. Взаимосвязь при этом прослеживается между активностью циклин-зависимых киназ (англ. Cdk) и активностью комплекса, стимулирующего анафазу (англ. APC). Начиная с анафазы митоза и до окончания фазы G₁ в активном состоянии находится комплекс APC, который переводит в неактивное состояние циклин-зависимые киназы. К концу фазы G₁, наоборот, активируются циклин-зависимые киназы, которые деактивируют комплекс APC и регулируют дальнейшее течение клеточного цикла вплоть до начала новой анафазы^[3].

Установлено, что нарушение регуляции клеточного цикла в фибробластах человека при цитомегаловирусной инфекции связано с инактивацией комплекса APC и накоплением его субстратов^[4].

Cdc20

Белок Cdc20 (англ. cell division cycle protein 20 — «белок клеточного цикла 20») активирует комплекс APC при переходе делящейся клетки из метафазы в анафазу. Происходит это следующим образом. На стадии метафазы циклин-киназный комплекс M-Cdk путём фосфорилирования трансформирует ядро комплекса APC. В результате указанного конформационного изменения повышается вероятность присоединения активатора Cdc20. В итоге, активированный комплекс APC^Cdc20 обретает убиквитинлигазную активность и убиквитинирует свои главные цели — секурин и митотические циклины^[1].

Секурин (одна из главных мишеней APC^Cdc20) представляет собой ингибирующий белок, сдерживающий в неактивном состоянии фермент сепаразу. Вследствие реакции убиквитинирования секьюрин разрушается, а высвободившаяся при этом сепараза разрушает когезин. После деградации когезина, обеспечивающего сцепление сестринских хроматид, происходит разделение и расхождение хромосом к полюсам деления клетки^[5].

Убиквитинирование и, как следствие, разрушение митотических циклинов (ещё одной важной мишени APC^Cdc20) запускает цепочку отрицательной обратной связи. Выглядит это следующим образом. Циклин-киназный комплекс M-Cdk активирует убиквитинлигазный комплекс APC^Cdc20, который целенаправленно разрушает митотические циклины, что ведёт к деградации циклин-киназного комплекса M-Cdk, т. е. цепочка реакций приводит к разрушению изначального активатора этой цепочки. Но, поскольку активность APC^Cdc20 зависит от комплекса M-Cdk, инактивация циклин-киназы M-Cdk приводит к инактивации APC^Cdc20. В итоге APC^Cdc20 деактивируется к концу митоза^[1].

Cdh1

Во всех эукариотических клетках^{[~ 1]}, при переходе в фазу G₁ возникает необходимость предотвращения повторной активации циклин-зависимых киназ, чтобы обеспечить стабильный рост клетки до вступления в следующий клеточный цикл. Сдерживание активности циклин-зависимых киназ на протяжении фазы G₁ достигается как минимум тремя способами: снижением уровня экспрессии генов циклинов, активностью ингибиторов циклин-зависимых киназ и активностью комплекса APC, обеспечивающего протеолитическое разрушение S- и M-циклинов. В качестве активатора комплекса APC на протяжении фазы G₁ выступает белок Cdh1^[3].

Белок Cdh1 (англ. Cdc20-homologue 1 — «Cdc20-гомолог 1») активирует комплекс APC на заключительных этапах митоза и в начале фазы G₁. При этом не требуется конформационного изменения комплекса APC, как в случае активации с участием Cdc20. Однако условиями образования активного комплекса APC^Cdh1 являются: деактивация циклин-зависимых киназ и высвобождение белка Cdc20 из комплекса APC^Cdc20. Оба данных условия достигаются к концу митоза, что и объясняет соответствующую по времени активацию комплекса APC^Cdh1. Свои функции APC^Cdh1 выполняет до наступления S-фазы клеточного цикла^[3].

К окончанию фазы G₁ возрастает концентрация G₁/S-циклинов, которые не распознаются комплексом APC^Cdh1. Формирующиеся циклин-киназные комплексы G₁/S-Cdk фосфорилируют Cdh1 и тем самым деактивируют комплекс APC^Cdh1, после чего комплекс APC пребывает в неактивном состоянии вплоть до анафазы митоза^[3].

Примечания

Комментарии

↑ За исключением эмбриональных клеток на ранних стадиях дробления, когда клеточный цикл может протекать, минуя стадию G₁.

Источники

↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Morgan D. O., 2007, p. 48.
↑ Morgan D. O., 2007, p. 46.
↑ ¹ ² ³ ⁴ Morgan D. O., 2007, p. 49.
↑ Tran K., Mahr J. A., Choi J., Teodoro J. G., Green M. R., Spector D. H. Accumulation of substrates of the anaphase-promoting complex (APC) during human cytomegalovirus infection is associated with the phosphorylation of Cdh1 and the dissociation and relocalization of APC subunits. (англ.) // Journal of virology. — 2008. — Vol. 82, no. 1. — P. 529—537. — doi:10.1128/JVI.02010-07. — PMID 17942546. [исправить]
↑ Alberts B. at al., 2008, p. 1087.

Литература

Alberts B. at al. Molecular biology of the cell. — 5th edition. — Garland science, 2008. — P. 1087. — 1601 p. — ISBN 978-0-8153-4105.
Morgan D. O. The cell cycle: principles of control. — New science press, 2007. — P. 46-49. — 297 p. — ISBN 978-0-9539181-2-6.

[6] За исключением эмбриональных клеток на ранних стадиях дробления, когда клеточный цикл может протекать, минуя стадию G₁.

[morgan48-1] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Morgan D. O., 2007, p. 48.

[morgan46-2] Morgan D. O., 2007, p. 46.

[morgan49-3] ¹ ² ³ ⁴ Morgan D. O., 2007, p. 49.

[4] Tran K., Mahr J. A., Choi J., Teodoro J. G., Green M. R., Spector D. H. Accumulation of substrates of the anaphase-promoting complex (APC) during human cytomegalovirus infection is associated with the phosphorylation of Cdh1 and the dissociation and relocalization of APC subunits. (англ.) // Journal of virology. — 2008. — Vol. 82, no. 1. — P. 529—537. — doi:10.1128/JVI.02010-07. — PMID 17942546. [исправить]

[mboc1087-5] Alberts B. at al., 2008, p. 1087.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[~ 1]