Дабигатрана этексилат (:gQnigmjgug zmytvnlgm)

Перейти к навигации Перейти к поиску
Dabigatran etexilate
Изображение химической структуры
Химическое соединение
ИЮПАК Ethyl N-[(2-{[(4-{Ń-[(hexyloxy)carbonyl]carbamimidoyl}phenyl)amino]methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl)carbonyl]-N-2-pyridinyl-β-alaninate
Брутто-формула C25H25N7O3
Молярная масса 627.734 г/моль
CAS 211915-06-9
PubChem 6445226
DrugBank DB06695
Состав
Классификация
АТХ B01AE07
Фармакокинетика
Биодоступн. 3–7%[1]
Связывание с белками плазмы 35%[1]
Период полувывед. 12–17 hours[1]
Способы введения
By mouth
Логотип Викисклада Медиафайлы на Викискладе

Дабигатран, продается под маркой Pradaxa в частности, это антикоагулянт, который может быть использован перорально.

Он представляет собой антикоагулянт, используемый для лечения и предотвращения образования тромбов и предотвращения инсульта у людей с фибрилляцией предсердий[2][3]. В частности, он используется для предотвращения образования тромбов после замены тазобедренного или коленного сустава, а также у пациентов, у которых в анамнезе уже были сгустки[2]. Применяется для разных случаев и в некоторых случаях он является альтернативой варфарину,

Общие побочные эффекты включают кровотечение и гастрит[2]. Другие побочные эффекты могут включать кровотечение вокруг позвоночника и аллергические реакции, такие как анафилаксия.

Не рекомендуется использовать во время беременности или кормления грудью[2]. По сравнению с варфарином, он меньше взаимодействует с другими лекарствами[4].

В случае сильного кровотечения, есть у него антидот, idarucizumab. Исследование, спонсированное производителем, показало, что идаруцизумаб[5] эффективен для нейтрализации дабигатрана в течение нескольких минут.[6]

Это прямой ингибитор тромбина. Он был разработан фармацевтической компанией «Берингер Ингельхайм».

Применение в медицине[править | править код]

Дабигатран используется для предотвращения инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий не вызванных проблемой сердечных клапанов, а также тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии у лиц, которые были обработаны в течение 5-10 дней с парентеральным антикоагулянтом (обычно низкомолекулярного гепарина), а также для предотвращения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии в некоторых случаях[7].

Он является таким же эффективным, как варфарин в предотвращении негеморрагических инсультов и эмболических событий у пациентов с фибрилляцией предсердий не из-за проблем с клапанами[8][9].

Эмболия при неклапанной фибрилляции предсердий[править | править код]

Шансы предотвратить сосудистую смерть или ишемическое событие (включая ишемический инсульт, транзиторную ишемическую атаку, системные эмболические события и инфаркт миокарда) существенно не различались между прямыми ингибиторами тромбинов (DTI) и антагонистами витамина K (VKA), что означает, что DTI являются так же эффективны, как VKA, для предотвращения всех этих клинически значимых исходов. Дабигатран в дозе 150 мг два раза в день превосходил варфарин по этой комбинированной конечной точке. Меньшее количество серьезных геморрагических событий, включая геморрагические инсульты, наблюдалось при применении DTI, что делает эти новые препараты легко вводимыми и безопасными альтернативами скорректированной дозе варфарина. Влияние более высокой дозы дабигатрана на смертность от сосудов и ишемические события важно, поскольку оно указывает на то, что преимущество дабигатрана по сравнению с варфарином не ограничивается влиянием на кровотечение. Таким образом, в нередком клиническом сценарии, когда введение или мониторинг варфарина представляет значительные трудности, DTI кажутся многообещающими. Тем не менее, люди, принимающие DTI, по-прежнему должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сохраняются опасения по поводу отсутствия антидота и соблюдения режима лечения, учитывая необходимость приема дважды в день. Существует несколько дополнительных факторов, таких как сопутствующие заболевания, включая снижение функции почек, профиль побочных эффектов, стоимость и предпочтения пациентов. Следовательно, необходимость учитывать баланс пользы и риска для каждого человека не менее важна, чем при терапии АВК[10].

Установка стента сердечного сосуда[править | править код]

Доказательства с очень низкой или средней степенью достоверности свидетельствуют об отсутствии значимой разницы в результатах эффективности пероральных антикоагулянтов (NOAC), не являющихся антагонистами витамина K, и антагонистов витамина K после чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) у людей с неклапанной фибрилляцией предсердий. НОАК, вероятно, снижают риск повторной госпитализации из-за побочных эффектов по сравнению с антагонистами витамина К.

Доказательства с низкой или средней степенью достоверности предполагают, что дабигатран может снижать частоту больших и не больших кровотечений, а апиксабан и ривароксабан, вероятно, снижают частоту не больших кровотечений по сравнению с антагонистами витамина К.

Наш сетевой метаанализ не показал превосходства одного NOAC над другим ни по одному из результатов. Для получения более достоверных доказательств требуются непосредственные испытания, напрямую сравнивающие NOAC друг с другом[11][12].

Противопоказания[править | править код]

Дабигатран противопоказан пациентам, которые имеют активное патологическое кровотечение, поскольку дабигатран может увеличить риск кровотечений, а также может вызвать серьезные и потенциально опасные для жизни кровотечения.[13] Дабигатран также противопоказан больным, которые имеют в анамнезе серьезные реакции гиперчувствительности к дабигатрану (например, анафилаксия или анафилактический шок). использование дабигатрана также следует избегать у пациентов с механическими протезами клапанов сердца в связи с повышенным риском тромбоэмболических событий (например, клапана, тромбоз, инсульт и инфаркт миокарда) и массивных кровотечений, связанных с дабигатрана в этой популяции.[14][15]

Побочные эффекты[править | править код]

Наиболее обыкновенно сообщаемый побочный эффект дабигатрана является расстройство желудочно-кишечного тракта. По сравнению с людьми использующими варфарин, у пациентов, принимающих дабигатрана было меньше угрожающего жизни кровотечения, реже малых и больших кровотечений, включая внутричерепные кровотечения, однако частота желудочно-кишечных кровотечений была значительно выше. Дабигатран капсулы содержат винную кислоту, которая снижает рН желудка и необходима для надлежащего поглощения. Низкий рН ранее был связан с диспепсией; некоторые предполагают, что это играет определенную роль в повышенном риске желудочно-кишечных кровотечений.[16]

Повышается риск инфарктов миокарда (сердечных приступов) .[17]

Фармакологические свойства[править | править код]

Механизм действия[править | править код]

Дабигатран обратимо связывается с активным центром молекулы тромбина, предотвращая опосредованную тромбином активацию факторов свертывания крови. Кроме того, дабигатран может инактивировать тромбин, даже если тромбин связан с фибрином; он снижает опосредованное тромбином ингибирование фибринолиза и, следовательно, может усиливать фибринолиз[18].

Фармакокинетика[править | править код]

Дабигатран имеет период полураспада около 12-14 ч, оказывает максимальный эффект в течение 2-3 ч после приема.[19] жирная пища задерживает всасывание дабигатрана, хотя биодоступность препарата не изменяется. одно исследование показало, что поглощение может быть умеренно снижено, если брать с Ингибиторы протонного насоса.[20] экскреция препарата с помощью Р-гликопротеина замедляется у пациентов, принимающих сильные ингибиторы, такие как хинидин, верапамил и амиодарон, что повышает плазменные уровни дабигатрана.[21]

История[править | править код]

Дабигатран (соединения БИБР 953) был обнаружен в составе группы химических веществ с аналогичной структурой в бензамидиновой основе тромбина ингибитор α-NAPAP (Н-Альфа-(2-naphthylsulfonylglycyl)-4-amidinophenylalanine piperidide), которое были известны с 1980-х годов в качестве мощного ингибитора различных сериновых протеаз, в частности тромбина, а также трипсином. Добавления этилового эфира и гексилокарбамида гидрофобных боковых цепей привело к биодоступности пролекарства, БИБР 1048 (дабигатрана этексилат).[22]

18 марта 2008 года Европейским Агентством по лекарственным средствам выдано регистрационное свидетельство для Этексилат для профилактики тромбоэмболических болезней после эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава и для неклапанной фибрилляции предсердий.[23]

В Национальной службе здравоохранения в Великобритании одобрили использование дабигатрана для профилактики тромбов в бедренных и коленных суставах пациентов. По данным Би-би-си статьи в 2008 году, Дабигатран, как ожидается, обойдется в nhs £4.20 в день, который был похож на несколько других антикоагулянтов.[24]

Изначально не было никакого определенного пути, чтобы отменить антикоагулянтный эффект дабигатрана в случае крупного кровотечения.[25][26] в отличие от варфарина,[27] антидот дабигатрана idarucizumab был одобрен FDA в 2015 году.[28]

Этексилат получили уведомление о соответствии (НОК) от Министерства здравоохранения Канады на июня 10, 2008,[29] для профилактики тромбов у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного или полную замену коленного сустава операции. Одобрения для больных с фибрилляцией предсердий риск инсульта пришел в октябре 2010 года.[30][31]

В США пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрила Этексилат 19 октября 2010 года, для профилактики инсульта у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.[32][33][34][35] , хотя и с некоторыми ограничесниями.[36]

.[37]

В мае 2014 года Управление сообщило о результатах крупного исследования дабигатрана в сравнении с варфарином в 134,000 пациентам. Агентство пришло к выводу, что дабигатран связан с более низким риском общей смертности, ишемического инсульта и кровоизлияния в мозг, чем варфарин. Желудочно-кишечные кровотечения был более распространен в пациентов, получавших дабигатран, чем у пациентов, получавших варфарин. Риск сердечного приступа был похож между двумя препаратами. Агентство подтвердило свое мнение о том, что дабигатран в целом выгоден.[38]

26 июля 2014 года британский медицинский журнал (bmj в) опубликовал серию расследований, которые обвиняют компанию Берингер в сокрытии важной информации о необходимости проведения мониторинга для защиты пациентов от тяжелых кровотечений, особенно у пожилых людей.[39][40]

Исследования[править | править код]

В августе 2015 г. исследование показало, что препарат Идаруцизумаб может блокировать антикоагулянтный эффект дабигатрана в течение нескольких минут.[41] Идаруцизумаб был утвержден в октябре 2015 года.

Примечания[править | править код]

  1. ↑ 1 2 3 Pradaxa Full Prescribing Information Архивировано 10 августа 2015 года.. Boehringer Ingelheim. October 2010.
  2. ↑ 1 2 3 4 Dabigatran Etexilate Mesylate Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Дата обращения: 27 марта 2019. Архивировано 27 марта 2019 года.
  3. ↑ British national formulary : BNF 76. — 76. — Pharmaceutical Press, 2018. — P. 135–137. — ISBN 9780857113382.
  4. ↑ Kiser, Kathryn. Oral Anticoagulation Therapy: Cases and Clinical Correlation. — Springer, 2017. — P. 11. — ISBN 9783319546438. Источник. Дата обращения: 8 декабря 2020. Архивировано 13 сентября 2020 года.
  5. ↑ PRAXBIND- idarucizumab injection (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  6. ↑ Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V.; Hylek, Elaine M. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 6 August (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — ISSN 1533-4406. — doi:10.1056/NEJMoa1502000. — PMID 26095746.
  7. ↑ http://www.drugs.com/pro/pradaxa.html Архивная копия от 8 июня 2016 на Wayback Machine Pradaxa
  8. ↑ Gómez-Outes, A. Dabigatran, Rivaroxaban, or Apixaban versus Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation: A Systematic Review and Meta-Analysis of Subgroups (англ.) // Thrombosis : journal. — 2013. — Vol. 2013. — P. 640723. — doi:10.1155/2013/640723. — PMID 24455237.
  9. ↑ Lowenstern A, Al-Khatib SM, Sharan L, Chatterjee R, Allen LaPointe NM, Shah B, et al. (December 2018). "Interventions for Preventing Thromboembolic Events in Patients With Atrial Fibrillation: A Systematic Review". Annals of Internal Medicine. 169 (11): 774—787. doi:10.7326/M18-1523. PMID 30383133.
  10. ↑ Direct thrombin inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in people with non‐valvular atrial fibrillation. Cochrane Library.
  11. ↑ Non‐vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) post‐percutaneous coronary intervention: a network meta‐analysis. Cochrane Library.
  12. ↑ Пероральные антикоагулянты, не являющиеся антагонистами витамина К (ПАНАВК), при чрескожном коронарном вмешательстве: сетевой мета‐анализ. Cochrane Library.
  13. ↑ PRADAXA- dabigatran etexilate mesylate capsule (англ.). DailyMed. U. S. National Library of Medicine.
  14. ↑ FDA Drug Safety Communication: Pradaxa (dabigatran etexilate mesylate) should not be used in patients with mechanical prosthetic heart valves. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Дата обращения: 29 октября 2014. Архивировано 30 июля 2014 года.
  15. ↑ Eikelboom, J.W. Dabigatran versus Warfarin in Patients with Mechanical Heart Valves (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2013. — September (vol. 369). — P. 1206—1214. — doi:10.1056/NEJMoa1300615. — PMID 23991661.
  16. ↑ ML Blommel; ML Blommel. Dabigatran etexilate: A novel oral direct thrombin inhibitor (англ.) // Am J Health Syst Pharm  (англ.) (рус. : journal. — 2011. — Vol. 68, no. 16. — P. 1506—1519. — doi:10.2146/ajhp100348. — PMID 21817082.
  17. ↑ Uchino K; Uchino K. Dabigatran associated with higher risk of acute coronary events - meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials (англ.) // JAMA : journal. — 2012. — Vol. 172, no. 5. — P. 397—402. — doi:10.1001/archinternmed.2011.1666. — PMID 22231617. Архивировано 23 апреля 2012 года. Архивированная копия. Дата обращения: 29 мая 2017. Архивировано 23 апреля 2012 года.
  18. ↑ Comin J, Kallmes DF (March 2012). "Dabigatran (Pradaxa)". AJNR. American Journal of Neuroradiology. 33 (3): 426—8. doi:10.3174/ajnr.A3000. PMID 22345499. Архивировано из оригинала 31 июля 2020. Дата обращения: 8 декабря 2020.
  19. ↑ Chongnarungsin D; Chongnarungsin D. In-Depth Review of Stroke Prevention in Patients with Non-Valvular Atrial Fibrillation (англ.) // Am. Med. J. : journal. — 2012. — Vol. 3, no. 2. — P. 100—103. — doi:10.3844/amjsp.2012.100.103. Архивировано 30 июня 2017 года.
  20. ↑ Stangier J; Stangier J. Pharmacokinetic profile of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate in healthy volunteers and patients undergoing total hip replacement (англ.) // J Clin Pharmacol  (англ.) (рус. : journal. — 2005. — May (vol. 45, no. 5). — P. 555—563. — doi:10.1177/0091270005274550. — PMID 15831779.
  21. ↑ «Pradaxa Summary of Product Characteristics» Архивировано 22 марта 2011 года..
  22. ↑ Hauel NH; Hauel N.H. Structure-based design of novel potent nonpeptide thrombin inhibitors (англ.) // J Med Chem  (англ.) (рус. : journal. — 2002. — April (vol. 45, no. 9). — P. 1757—1766. — doi:10.1021/jm0109513. — PMID 11960487.
  23. ↑ Pradaxa EPAR. European Medicines Agency. Дата обращения: 30 января 2011. Архивировано из оригинала 2 августа 2012 года.
  24. ↑ "Clot drug 'could save thousands'". BBC News Online. 2008-04-20. Архивировано из оригинала 15 января 2009. Дата обращения: 21 апреля 2008.
  25. ↑ Eerenberg, E.S. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects (англ.) // Circulation  (англ.) (рус. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins  (англ.) (рус., 2011. — 4 October (vol. 124, no. 14). — P. 1573—1579. — doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017. — PMID 21900088. Архивировано 31 марта 2012 года.
  26. ↑ van Ryn J; van Ryn J. Dabigatran etexilate – a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity (англ.) // Thrombosis and Haemostasis  (англ.) (рус. : journal. — 2010. — June (vol. 103, no. 6). — P. 1116—1127. — doi:10.1160/TH09-11-0758. — PMID 20352166.. — «Although there is no specific antidote to antagonise the anticoagulant effect of dabigatran, due to its short duration of effect drug discontinuation is usually sufficient to reverse any excessive anticoagulant activity.».
  27. ↑ Hanley, J.P. Warfarin reversal (англ.) // Journal of Clinical Pathology  (англ.) (рус. : journal. — 2004. — November (vol. 57, no. 11). — P. 1132—1139. — doi:10.1136/jcp.2003.008904. — PMID 15509671.
  28. ↑ "Boehringer Ingelheim's Investigational Antidote for Pradaxa® (dabigatran etexilate mesylate) Receives FDA Breakthrough Therapy Designation" (Press release). Boehringer Ingelheim. 2014-06-26. Архивировано из оригинала 1 августа 2014. Дата обращения: 26 июля 2014.
  29. ↑ «Summary Basis of Decision (SBD): Pradax» Архивная копия от 14 июля 2016 на Wayback Machine Health Canada. 2008-11-06.
  30. ↑ Kirkey, Sharon (2010-10-29). "Approval of new drug heralds 'momentous' advance in stroke prevention". Montreal Gazette. Архивировано из оригинала 16 июня 2011. Дата обращения: 29 октября 2010.
  31. ↑ «Pradax (Dabigatran Etexilate) Gains Approval In Canada For Stroke Prevention In Atrial Fibrillation» Архивная копия от 24 апреля 2011 на Wayback Machine Medical News Today. 28 October 2010.
  32. ↑ Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2009. — September (vol. 361, no. 12). — P. 1139—1151. — doi:10.1056/NEJMoa0905561. — PMID 19717844. Архивировано 26 февраля 2021 года.
  33. ↑ Turpie AG; Turpie A.G. New oral anticoagulants in atrial fibrillation // Eur Heart J  (англ.) (рус.. — 2008. — Январь (т. 29, № 2). — С. 155—165. — doi:10.1093/eurheartj/ehm575. — PMID 18096568.
  34. ↑ "Boehringer wins first US OK in blood-thinner race". Thomson Reuters. 2010-10-19. Архивировано из оригинала 10 ноября 2013. Дата обращения: 20 октября 2010.
  35. ↑ "FDA approves Pradaxa to prevent stroke in people with atrial fibrillation". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 2010-10-19. Архивировано из оригинала 18 января 2017. Дата обращения: 29 мая 2017.
  36. ↑ Merli G; Merli G. Use of emerging oral anticoagulants in clinical practice: translating results from clinical trials to orthopedic and general surgical patient populations (англ.) // Ann Surg  (англ.) (рус. : journal. — 2009. — August (vol. 250, no. 2). — P. 219—228. — doi:10.1097/SLA.0b013e3181ae6dbe. — PMID 19638915.
  37. ↑ Wann LS; Wann L.S. 2011 ACCF/AHA/HRS Focused Update on the Management of Patients With Atrial Fibrillation (Update on Dabigatran): A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (англ.) // Circulation  (англ.) (рус. : journal. — Lippincott Williams & Wilkins  (англ.) (рус., 2011. — March (vol. 123, no. 10). — P. 1144—1150. — doi:10.1161/CIR.0b013e31820f14c0. — PMID 21321155.
  38. ↑ FDA Drug Safety Communication: FDA study of Medicare patients finds risks lower for stroke and death but higher for gastrointestinal bleeding with Pradaxa (dabigatran) compared to warfarin. Дата обращения: 29 мая 2017. Архивировано 2 мая 2017 года.
  39. ↑ Cohen, D; Cohen, D. Dabigatran: how the drug company withheld important analyses (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4670. — doi:10.1136/bmj.g4670. — PMID 25055829.
  40. ↑ Moore TJ; Moore T.J. Dabigatran, bleeding, and the regulators (англ.) // BMJ : journal. — 2014. — July (vol. 349). — P. g4517. — doi:10.1136/bmj.g4517. — PMID 25056265.
  41. ↑ Pollack, Charles V. Idarucizumab for Dabigatran Reversal (англ.) // The New England Journal of Medicine : journal. — 2015. — 1 January (vol. 373, no. 6). — P. 511—520. — doi:10.1056/nejmoa1502000. — PMID 26095746. Архивировано 22 июля 2017 года.

Ссылки[править | править код]

Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Дабигатрана_этексилат&oldid=134895165