Гефитиниб (IysnmnunQ)
| Гефитиниб | |
|---|---|
| Gefitinib | |
 | |
 | |
| Химическое соединение | |
| ИЮПАК | N-(3-хлоро-4-фторофенил)-7-метокси-6-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолино-4-амин |
| Брутто-формула | C22H24N4O3FCl |
| Молярная масса | 446.91 г/моль |
| CAS | 184475-35-2 |
| PubChem | 123631 |
| DrugBank | DB00317 |
| Состав | |
| Классификация | |
| Фармакол. группа | Противоопухолевые средства |
| АТХ | L01EB01 |
| МКБ-10 | C33, C34 |
| Другие названия | |
| Иресса | |
 Медиафайлы на Викискладе | |
Гефитиниб (лат. Gefitinib) (ZD1839) — онкологический лекарственный препарат, применяемый в терапии рака лёгкого. Препарат был разработан компанией AstraZeneca и распространяется под торговым названием Иресса. По механизму действия является EGFR-ингибитором, препятствует прохождению сигнала от EGFR вниз по каскаду.
Механизм действия[править | править код]
Гефитиниб является ингибитором первого поколения киназного домена белка EGFR. Этот белок играет важную роль и является первым звеном MAPK- и JNK-сигнальных каскадов отвечающих за ингибирование апоптоза и пролиферацию.[1] В норме EGFR активируется через взаимодействие с эпидермальным фактором роста и последующей димеризацией.[2] Мутации в киназном домене EGFR (L858R, ex19del) трансформируют киназный домен в перманентно активный, не нуждающийся в факторе роста для активации. Это, в свою очередь, приводит к неконтролируемой клеточной пролиферации.[3]
Гефитиниб конкурирует с натуральным лигандом АТФ за АТФ-связывающий сайт киназного домена, препятствуя фосфорилированию белка RAS ниже по каскаду.[3]
Применение[править | править код]
Впервые препарат был зарегистрирован в Японии в 2002 году.
Изначально в США гефитиниб применялся для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких, если терапия препаратами платины и доцетакселом не дала результатов. Препарат был отозван в 2005 году из-за недоказанности того что он увеличивает выживаемость пациентов.[4] В 2015 году FDA одобрило использование гефитиниба в качестве препарата первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR: L858R или ex19del. Наличие мутаций должно быть подтверждено тестом, одобренным FDA.[5]
В Европе препарат был зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR.[6]
В России оригинальный препарат зарегистрирован в 2009 году для пациентов с метастазирующим или местнораспространенным немелкоклеточным раком легких в котором опухоли содержат мутации EGFR. Регистрационный номер - П N016075/01.[7] Препарат входит в перечень ЖНВЛП.
Клинические исследования[править | править код]
Эффективность и безопасность гефитиниба в качестве первой линии терапии для пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком легких, содержащим мутации в EGFR (L858R или ex19del), были продемонстрированы в многоцентровом клиническом исследовании. 106 ранее не пролеченных пациентов с метастазирующим немелкоклеточным раком получали 250 мг гефитиниба ежедневно. Главными метриками эффективности исследования были ORR и DOR. В результате 74 из 106 пациентов ответили на терапию (ORR=69.8%, доверительный интервал 95% 60.5–77.7%). Продолжительность ответа (DOR) - 8.3 месяца, медианное значение progression-free survival - 9.7 месяца (95% CI 8.5–11.0), медианное значение overall survaval - 19.2 месяца.[8]
Фармакокинетика[править | править код]
| Здоровые добровольцы | Пациенты | |
|---|---|---|
| Cmax, нг/мл | 85 | 159 |
| tmax, часов | 5.0 | 3 |
| t1/2, часов | 39.7. | 50.5 |
| Биодоступность, % | 57 | 59 |
90 % гефитиниба связывается с белками плазмы крови, сывороточным альбумином и α1-гликопротеином, в тестах in vitro. Препарат подвержен значительному печеночному метаболизму, главным образом через CYP3A4.[5]
Побочные эффекты[править | править код]
Данные о побочных эффектах приводятся на основании клинического исследования ISEL (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer):[10]
| Побочный эффект | Число пациентов | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Всего наблюдалось | 3 и 4 степень тяжести | Всего наблюдалось | 3 и 4 степень тяжести | |
| Сыпь | 413 | 18 | 56 | 1 |
| Диарея | 309 | 31 | 52 | 5 |
| Тошнота | 190 | 9 | 90 | 2 |
| Анорексия | 193 | 26 | 77 | 11 |
| Рвота | 152 | 13 | 56 | 2 |
| Сухая кожа | 128 | 0 | 20 | 0 |
| Запор | 108 | 13 | 71 | 10 |
| Зуд | 93 | 4 | 27 | 1 |
| Лихорадка | 79 | 7 | 27 | 2 |
| Усталость | 141 | 36 | 71 | 15 |
| Кашель | 75 | 2 | 45 | 4 |
| Одышка | 75 | 35 | 44 | 21 |
| Стоматит | 68 | 3 | 22 | 1 |
| Кровохарканье | 59 | 5 | 24 | 2 |
| Пневмония | 44 | 30 | 30 | 15 |
| Боль в области опухоли | 39 | 7 | 36 | 3 |
| Отеки конечностей | 39 | 1 | 33 | 5 |
| Паронихия | 35 | 1 | 0 | 0 |
Возникновение резистентности[править | править код]
Возникновение мутаций в белке EGFR у пациентов принимающих гефитиниб приводит к резистентности. Самой распространенной мутацией является замена аминокислоты в 790 положении EGFR с треонина на метионин T790M. Гипотетический механизм резистентности состоит в увеличении афинности АТФ и смещения равновесия в сторону связывания с АТФ нежели с гефитинибом.[11]
Форма выпуска[править | править код]
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
Примечания[править | править код]
- ↑ Plotnikov Alexander, Zehorai Eldar, Procaccia Shiri, Seger Rony. The MAPK cascades: Signaling components, nuclear roles and mechanisms of nuclear translocation (англ.) // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research. — 2011. — September (vol. 1813, no. 9). — P. 1619—1633. — ISSN 0167-4889. — doi:10.1016/j.bbamcr.2010.12.012.
- ↑ Sako Yasushi, Minoghchi Shigeru, Yanagida Toshio. Single-molecule imaging of EGFR signalling on the surface of living cells (англ.) // Nature Cell Biology. — 2000. — 10 February (vol. 2, no. 3). — P. 168—172. — ISSN 1465-7392. — doi:10.1038/35004044.
- ↑ 1 2 Yun Cai-Hong, Boggon Titus J., Li Yiqun, Woo Michele S., Greulich Heidi, Meyerson Matthew, Eck Michael J. Structures of Lung Cancer-Derived EGFR Mutants and Inhibitor Complexes: Mechanism of Activation and Insights into Differential Inhibitor Sensitivity (англ.) // Cancer Cell. — 2007. — March (vol. 11, no. 3). — P. 217—227. — ISSN 1535-6108. — doi:10.1016/j.ccr.2006.12.017.
- ↑ Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers (англ.). accessdata.fda.gov. Дата обращения: 1 июня 2022. Архивировано 31 мая 2022 года.
- ↑ 1 2 Initial U.S. Approval: 2015 (англ.). accessdata.fda.gov. Дата обращения: 1 июня 2022. Архивировано 21 июня 2022 года.
- ↑ EMA data (англ.). ema.europa.eu. Дата обращения: 1 июня 2022. Архивировано 5 ноября 2021 года.
- ↑ Данные из ГРЛС. grls.rosminzdrav.ru. Дата обращения: 1 июня 2022. Архивировано 1 июня 2022 года.
- ↑ Douillard J-Y, Ostoros G, Cobo M, Ciuleanu T, McCormack R, Webster A, Milenkova T. First-line gefitinib in Caucasian EGFR mutation-positive NSCLC patients: a phase-IV, open-label, single-arm study (англ.) // British Journal of Cancer. — 2013. — 21 November (vol. 110, no. 1). — P. 55—62. — ISSN 0007-0920. — doi:10.1038/bjc.2013.721.
- ↑ Swaisland Helen C, Smith Robert P, Laight Alison, Kerr David J, Ranson Malcolm, Wilder-Smith Clive H, Duvauchelle Thierry. Single-Dose Clinical Pharmacokinetic Studies of Gefitinib (англ.) // Clinical Pharmacokinetics. — 2005. — Vol. 44, no. 11. — P. 1165—1177. — ISSN 0312-5963. — doi:10.2165/00003088-200544110-00004.
- ↑ Thatcher Nick, Chang Alex, Parikh Purvish, Rodrigues Pereira José, Ciuleanu Tudor, von Pawel Joachim, Thongprasert Sumitra, Tan Eng Huat, Pemberton Kristine, Archer Venice, Carroll Kevin. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer) (англ.) // The Lancet. — 2005. — October (vol. 366, no. 9496). — P. 1527—1537. — ISSN 0140-6736. — doi:10.1016/S0140-6736(05)67625-8.
- ↑ Yun Cai-Hong, Mengwasser Kristen E., Toms Angela V., Woo Michele S., Greulich Heidi, Wong Kwok-Kin, Meyerson Matthew, Eck Michael J. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences. — 2008. — 12 February (vol. 105, no. 6). — P. 2070—2075. — ISSN 0027-8424. — doi:10.1073/pnas.0709662105.