Гемоглобинопатии (IybkilkQnukhgmnn)

Перейти к навигации Перейти к поиску
Гемоглобинопатии
Специальность гематология
Симптомы abnormal hemoglobins[вд]
Серповидноклеточная анемия — гемоглобинопатия, характеризующаяся деформацией эритроцитов в форме бананов с заостренными концами, что препятствует соответствующему кровообращению в мелких капиллярах, вызывая боль

Гемоглобинопатия — группа наследственных заболеваний крови и патологий, которые в первую очередь поражают эритроциты[1][2]. Это моногенные нарушения, и в большинстве случаев они наследуются как аутосомно-доминантные признаки[3].

Есть две основные группы гемоглобинопатий: аномальные структурные варианты гемоглобина, вызванные мутациями в генах, кодирующих его, и талассемии, которые вызваны недостаточным синтезом нормальных молекул гемоглобина. Основными структурными разновидностями гемоглобина являются HbS, HbE и HbC . К основными видами талассемии относятся альфа-талассемия[англ.] и бета-талассемия[англ.][4].

Эти две патологии могут сочетаться, потому что некоторые состояния, которые вызывают аномалии в структурах белков гемоглобина, также влияют на их синтез. Некоторые структурные разновидности гемоглобина не вызывают патологии или анемии и поэтому часто не классифицируются как гемоглобинопати[5][6].

Структурная биология гемоглобина

[править | править код]

Нормальные варианты гемоглобинов человека представляют собой тетрамерные белки, которые содержат две пары глобиновых цепей, каждая из которых состоит из одной альфа-подобной (α-подобной) цепи и одной бета-подобной (β-подобной) цепи. Каждая цепь белка глобина связана с железосодержащим фрагментом гема. На протяжении всей жизни синтез альфа-подобных и бета-подобных (называемых также неальфа-подобными) цепей уравновешен, так что их соотношение относительно постоянно и нет избытка того или иного типа[7].

Специфические α- и β-подобные цепи, которые включены в гемоглобин, строго регулируются во время развития: 

  • Эмбриональные гемоглобины экспрессируются уже на четвертой-шестой неделе эмбриогенеза и исчезают примерно на восьмой неделе беременности, поскольку они замещаются фетальными гемоглобинами[8][9]. Эмбриональные гемоглобины включают:
    • Hb Гоувер-1, состоящий из двух ζ-глобинов (зета-глобинов) и двух ε-глобинов (эпсилон-глобинов) (ζ2ε2)
    • Hb Гоувер-2, состоящий из двух альфа-глобинов и двух эпсилон-глобинов (α2ε2)
    • Hb Портланд, состоящий из двух дзета-глобинов и двух гамма-глобинов (ζ2γ2)
  • Фетальный Hb (Hb F) синтезируется примерно с восьми недель беременности до рождения и составляет примерно 80% гемоглобина у доношенных новорожденных. Он снижается в течение первых нескольких месяцев жизни и в норме составляет <1% от общего гемоглобина к возрасту раннего детства. Hb F содержит две альфа-глобинов и двух гамма-глобинов (α2γ2).
  • Взрослый Hb (Hb A) является преобладающим гемоглобином у детей в возрасте шести месяцев и старше; он составляет 96-97% общего гемоглобина у лиц без гемоглобинопатии. Он состоит из двух цепей альфа-глобинов и двух - бета-глобинов (α2β2).
  • Hb A2 — это неосновной гемоглобин взрослого человека, который обычно составляет примерно 2,5–3,5% от общего гемоглобина, начиная с шестимесячного возраста. Он состоит из двух альфа-глобинов и двух дельта-глобинов (α2δ2).

Классификация гемоглобинопатий

[править | править код]

А) Качественные

[править | править код]

Структурные аномалии

[править | править код]

Варианты гемоглобина: структурные разновидности гемоглобина — это качественные нарушения синтеза, которые приводят к изменениям структуры (первичной, вторичной, третичной и/или четвертичной) молекулы гемоглобина. Большая часть изменений в структуре гемоглобина не вызывают заболевания и чаще всего выявляются либо случайно, либо при скрининге новорожденных. Подмножество различных структурных вариантов гемоглобина может вызывать тяжелые патологии при наследовании в гомозиготном или сложном гетерозиготном состоянии в сочетании с другим структурным разновидностями или мутациями, приводящими к талассемии. Клинические последствия таких состояний могут включать анемию из-за гемолиза или полицитемию из-за изменений сродства кислорода к аномальному гемоглобину. Общие примеры вариантов гемоглобина, связанных с гемолизом, включают серповидный Hb (Hb S) и Hb C. Варианты гемоглобина обычно можно определить с помощью методов анализа на основе белков; однако для диагностики вариантов с неоднозначными или необычными результатами анализа белка могут потребоваться методы на основе ДНК. 

Основные функциональные последствия синтеза гемоглобинов со структурными нарушениями можно классифицировать следующим образом: 

  • Изменение физических свойств (растворимость): распространенные мутации бета-глобина могут изменить растворимость молекулы гемоглобина: Hb S полимеризуется при дезоксигенировании, а Hb C кристаллизуется[10].
  • Снижение стабильности белка (нестабильность): Нестабильные варианты гемоглобина представляют собой мутации, вызывающие осаждение молекулы гемоглобина спонтанно или при окислительном стрессе, что приводит к гемолитической анемии. Осажденный денатурированный гемоглобин может прикрепляться к внутреннему слою плазматической мембраны красных кровяных телец (эритроцитов) и образовывать тельца Гейнца[11].
  • Изменение сродства к кислороду: Молекулы Hb с высоким или низким сродством к кислороду с большей вероятностью, чем обычно, принимают расслабленное (R, окси) состояние или напряженное (Т, дезокси) состояние соответственно. Варианты с высоким сродством к кислороду (состояние R) вызывают полицитемию (например, Hb Chesapeake, Hb Montefiore). Варианты с низким сродством к кислороду могут вызывать цианоз (например, Hb Kansas, Hb Beth Israel)[12].
  • Окисление железа гема: мутации сайта связывания гема, особенно те, которые затрагивают консервативные проксимальные или дистальные остатки гистидина, могут продуцировать М-гемоглобин, в котором атом железа в геме окисляется из двухвалентного (Fe2+) состояния в трехвалентное (Fe3+). ) состояние с результирующей метгемоглобинемией[12].

Б) Количественные

[править | править код]

Нарушение синтеза

[править | править код]

Изменение числа копий (например, делеция, дупликация) является частой генетической причиной количественных нарушений гемоглобина, могут также происходить сложные перестройки и слияния генов глобина.

  •     Талассемии - это количественные дефекты, которые приводят к снижению уровня одного типа глобиновой цепи, создавая дисбаланс в соотношении альфа-подобных и бета-подобных цепей. Как отмечалось выше, это соотношение в норме жестко регулируется для предотвращения накопления избыточных глобиновых цепей одного типа. Избыточные цепи, которые не встраиваются в гемоглобин, образуют нефункциональные комплексы, которые осаждаются в эритроцитах. Это может привести к преждевременному разрушению эритроцитов в костном мозге (бета-талассемия) и/или в периферической крови (альфа-талассемия). Типы:
  •         Альфа
  •         Бета (большая)
  •         Бета (малая)

Варианты гемоглобина

[править | править код]

Отдельные структурные разновидности гемоглобина не обязательно являются патологическими. Например, гемоглобин Valletta и гемоглобин Marseille представляют собой два непатологических варианта гемоглобина.

  • HbS
  • HbC
  • HbE
  • Hb Bart's
  • Hb D-Punjab
  • HbO (Hb O-Arab)
  • Hb G-Philadelphia
  • Hb H
    • Hb Constant Spring
  • Hb Hasharon
  • Hemoglobin Kenya[13]
  • Hb Korle-Bu
  • Hb Lepore
  • Hb M
  • Hb Kansas[14][15]
  • Hb N-Baltimore
  • Hb Hope
  • Hb Pisa

Модели электрофоретической миграции

[править | править код]

Идентифицировать варианты гемоглобина можно с помощью гель-электрофореза[15] .

Щелочной электрофорез

[править | править код]

При щелочном электрофорезе в рядке возрастания подвижности располагаются гемоглобины A2, E=O=C, G=D=S=Lepore, F, A, K, J, Bart's, N, I и H[16].

Как правило, для диагностики серповидноклеточной анемии проводится определение аномальных гемоглобинов, мигрирующих в положение S, чтобы увидеть, осаждается ли гемоглобин в растворе бисульфита натрия[16].

Кислотный электрофорез

[править | править код]

При кислотном электрофорезе подвижность гемоглобинов увеличивается в таком порядке: F, A=D=G=E=O=Lepore, S и C[16].

С помощью этих двух методов определяются аномальные варианты гемоглобина. Например, Hgb G-Philadelphia будет мигрировать с S при щелочном электрофорезе и будет мигрировать с A при кислотном электрофорезе соответственно[16].

Эволюция

[править | править код]

Некоторые гемоглобинопатии (и связанные с ними заболевания, такие как дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), по-видимому, дали эволюционное преимущество, особенно гетерозиготным организмам, в районах, эндемичных по малярии. Малярийные плазмодии живут внутри эритроцитов, но нарушают их функцию. У пациентов, предрасположенных к быстрому клиренсу эритроцитов, это может привести к раннему разрушению клеток, инфицированных паразитом, и увеличить шансы на выживание носителя этого признака[17].

Функции гемоглобина

[править | править код]
  • Транспорт кислорода от легких к тканям: это связано с особым взаимодействием глобиновых цепей, которое позволяет молекуле поглощать больше кислорода там, где его содержание повышено, и высвобождать кислород при низкой концентрации кислорода.
  • Перенос углекислого газа из тканей в легкие: конечный продукт тканевого метаболизма является кислым, что увеличивает содержание ионов водорода в растворе. Ионы водорода соединяются с бикарбонатами с образованием воды и углекислого газа. Углекислый газ поглощается гемоглобином, что способствует этой обратимой реакции.
  • Транспорт оксида азота: оксид азота является сосудорасширяющим соединением. Это помогает в регуляции сосудистой реакции во время стресса, например, при воспалении.

Различные структурные аномалии могут привести к любому из следующих патологических процессов[18]:

  • Анемия из-за сокращения продолжительности жизни эритроцитов или снижения выработки клеток, например, гемоглобин S, C и E.
  • Повышенное сродство к кислороду: эритроциты не сразу высвобождают кислород в условиях гипоксии. Следовательно, костный мозг должен производить больше эритроцитов, что приводит к развитию полицитемии.
  • Нестабильный гемоглобин: эритроциты легко разрушаются при стрессе, и происходит гемолиз с возможным развитием желтухи.
  • Метгемоглобинемия: железо в гемовой части гемоглобина легко окисляется, что снижает способность гемоглобина связывать кислород. Образуется больше дезоксигенированного гемоглобина, и кровь становится цианотичной.

Литература

[править | править код]
  1. ↑ Презентация на тему: Наследственный микросфероцитоз, также известный как болезнь Минковского - Шоффара. StudFiles. Дата обращения: 21 июня 2024.
  2. ↑ CDC. Hemoglobinopathies Research. Centers for Disease Control and Prevention (8 февраля 2019). Дата обращения: 5 мая 2019. Архивировано 5 мая 2019 года.
  3. ↑ Weatherall D. J., Clegg J. B. Inherited haemoglobin disorders: an increasing global health problem. (англ.) // Bulletin Of The World Health Organization. — 2001. — Vol. 79, no. 8. — P. 704—712. — PMID 11545326. [исправить]
  4. ↑ Hemoglobinopathies and Thalassemia. medicalassistantonlineprograms.org/. Дата обращения: 30 сентября 2022. Архивировано из оригинала 9 января 2015 года.
  5. ↑ Hemoglobin Variants. Lab Tests Online. American Association for Clinical Chemistry (10 ноября 2007). Дата обращения: 12 октября 2008. Архивировано 5 ноября 2006 года.
  6. ↑ Huisman THJ. A Syllabus of Human Hemoglobin Variants. Globin Gene Server. Pennsylvania State University (1996). Дата обращения: 12 октября 2008. Архивировано 1 сентября 2006 года.
  7. ↑ Weatherall DJ. The New Genetics and Clinical Practice, Oxford University Press, Oxford 1991.
  8. ↑ Huisman TH. The structure and function of normal and abnormal haemoglobins. In: Bailliere's Clinical Haematology, Higgs DR, Weatherall DJ (Eds), W.B. Saunders, London 1993. p.1.
  9. ↑ Natarajan K, Townes TM, Kutlar A. Disorders of hemoglobin structure: sickle cell anemia and related abnormalities. In: Williams Hematology, 8th ed, Kaushansky K, Lichtman MA, Beutler E, et al. (Eds), McGraw-Hill, 2010. p.ch.48.
  10. ↑ Eaton, William A. (1990). "Sickle Cell Hemoglobin Polymerization". Advances in Protein Chemistry. 40: 63—279. doi:10.1016/S0065-3233(08)60287-9. ISBN 9780120342402. PMID 2195851.
  11. ↑ Srivastava P., Kaeda J. S., Roper D., Vulliamy T. J., Buckley M., Luzzatto L. Severe hemolytic anemia associated with the homozygous state for an unstable hemoglobin variant (Hb Bushwick). (англ.) // Blood. — 1995. — 1 September (vol. 86, no. 5). — P. 1977—1982. — PMID 7655024. [исправить]
  12. ↑ 1 2 Percy M. J., Butt N. N., Crotty G. M., Drummond M. W., Harrison C., Jones G. L., Turner M., Wallis J., McMullin M. F. Identification of high oxygen affinity hemoglobin variants in the investigation of patients with erythrocytosis. (англ.) // Haematologica. — 2009. — September (vol. 94, no. 9). — P. 1321—1322. — doi:10.3324/haematol.2009.008037. — PMID 19734427. [исправить]
  13. ↑ Ibifiri Wilcox, Kevin Boettger, Lance Greene, Anita Malek, Lance Davis. Hemoglobin Kenya composed of α- and ( A γβ)-fusion-globin chains, associated with hereditary persistence of fetal hemoglobin (англ.) // American Journal of Hematology. — 2009-01. — Vol. 84, iss. 1. — P. 55–58. — doi:10.1002/ajh.21308. Архивировано 1 октября 2022 года.
  14. ↑ J Bonaventura, A Riggs. Hemoglobin Kansas, a Human Hemoglobin with a Neutral Amino Acid Substitution and an Abnormal Oxygen Equilibrium // Journal of Biological Chemistry. — 1968-03. — Т. 243, вып. 5. — С. 980–991. — ISSN 0021-9258. — doi:10.1016/s0021-9258(18)93612-4.
  15. ↑ 1 2 Energy Information Administration (EIA) new releases, January--February 1994. — Office of Scientific and Technical Information (OSTI), 1994-03-01.
  16. ↑ 1 2 3 4 Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. Chapter 4 - Hemoglobinopathies and thalassemias (англ.) // Hematology and Coagulation (Second Edition) / Amer Wahed, Andres Quesada, Amitava Dasgupta. — Academic Press, 2020-01-01. — P. 51–75. — ISBN 978-0-12-814964-5. — doi:10.1016/b978-0-12-814964-5.00004-8. Архивировано 3 октября 2022 года.
  17. ↑ Jiwoo Ha, Ryan Martinson, Sage K Iwamoto, Akihiro Nishi. Hemoglobin E, malaria and natural selection // Evolution, Medicine, and Public Health. — 2019-01-01. — Т. 2019, вып. 1. — С. 232–241. — ISSN 2050-6201. — doi:10.1093/emph/eoz034.
  18. ↑ B. G. Forget, H. F. Bunn. Classification of the Disorders of Hemoglobin (англ.) // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. — 2013-02-01. — Vol. 3, iss. 2. — P. a011684–a011684. — ISSN 2157-1422. — doi:10.1101/cshperspect.a011684.
Источник — https://ru.wikipedia.org/w/index.php?title=Гемоглобинопатии&oldid=140391592