MLL (MLL)

Лизино(K)-специфическая метилтрансфераза 2A
Лизино(K)-специфическая метилтрансфераза 2A
	PDB представлено на основе 2j2s.
Доступные структуры
PDB	Поиск ортологов: PDBe, RCSB
	Список идентификаторов PDB 2AGH, 2J2S, 2JYI, 2KKF, 2KU7, 2KYU, 2LXS, 2LXT, 2W5Y, 2W5Z, 3EG6, 3EMH, 3LQH, 3LQI, 3LQJ, 3P4F, 3U85, 3U88, 4ESG, 4GQ6, 4NW3
Идентификаторы
Символ	KMT2A ; ALL-1; CXXC7; HRX; HTRX1; MLL; MLL/GAS7; MLL1; MLL1A; TET1-MLL; TRX1; WDSTS
Внешние ID	OMIM: 159555 MGI: 96995 HomoloGene: 4338 IUPHAR: ChEMBL: 1293299 GeneCards: Ген KMT2A
номер EC	2.1.1.43
Функция	• AT DNA binding; • chromatin binding; • sequence-specific DNA binding transcription factor activity; • protein binding; • zinc ion binding; • histone methyltransferase activity (H3-K4 specific); • identical protein binding; • protein homodimerization activity; • transcription regulatory region DNA binding; • unmethylated CpG binding; • lysine-acetylated histone binding;
Компонент клетки	• nucleus; • nucleolus; • cytoplasm; • histone methyltransferase complex; • MLL1 complex;
Биологический процесс	• DNA methylation; • transcription from RNA polymerase II promoter; • protein complex assembly; • apoptotic process; • negative regulation of cell proliferation; • anterior/posterior pattern specification; • positive regulation of transporter activity; • embryonic hemopoiesis; • histone H4-K16 acetylation; • positive regulation of transcription, DNA-templated; • positive regulation of transcription from RNA polymerase II promoter; • histone H3-K4 methylation; • regulation of histone H3-K4 methylation; • histone H3-K4 trimethylation; • positive regulation of cellular response to drug;
	Источники: Amigo / QuickGO
Профиль экспрессии РНК
	Больше информации
Ортологи

Гистон лизин-N-метилтрансфераза 2A , известный также как белок острого лимфобластного лейкоза 1 (ALL-1), миелоидная/лимфоидная или смешанная линия лейкоза (MLL), или белок цинкового пальца HRX (HRX) — фермент, кодируемый у человека геном KMT2A .^[1]

MLL - гистонметилтрансфераза, считается позитивным глобальным регулятором транскрипции генов . Это белок принадлежит к группе гистон-модифицирующих ферментов, которые содержат трансактивационный домен 9aaTAD^[2], и участвуут в эпигенетической поддержке транскрипциональной памяти.

Клиническое значение

Изменения в гене MLL приводят к агрессивным острым лейкозам, как лимфолейкозам так и миелоидным^[3]. Кроме того, могут участвовать в процессе подавления шизофрении белком GAD67^[4].

Несмотря на острый лейкоз, перестроенный MLL подтипы имеют самые низкие показатели мутации для любого рака^[5].

Мутации в MLL вызывают синдром Видемана-Штейнера^[англ.] и острый лимфобластный лейкоз^[6]. Раковые клетки 80% детей с агрессивным лимфобластным лейкозом имеют хромосомную перестройку, в результате которой происходит объединение гена MLL с геном на другой хромосоме^[5].

Взаимодействия

MLL, как было выявлено, взаимодействует с:

Примечания

↑ Ziemin-van der Poel S., McCabe N.R., Gill H.J., Espinosa R., Patel Y., Harden A., Rubinelli P., Smith S.D., LeBeau M.M., Rowley J.D. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1992. — January (vol. 88, no. 23). — P. 10735—10739. — doi:10.1073/pnas.88.23.10735. — PMID 1720549. — PMC 53005.
↑ Piskacek S., Gregor M., Nemethova M., Grabner M., Kovarik P., Piskacek M. Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities (неопр.) // Genomics. — Academic Press, 2007. — June (т. 89, № 6). — С. 756—768. — doi:10.1016/j.ygeno.2007.02.003. — PMID 17467953.; Piskacek M. Common Transactivation Motif 9aaTAD recruits multiple general co-activators TAF9, MED15, CBP and p300 (англ.) // Nature Precedings: Prepublication research and preliminary findings : journal. — 2009. — November. — doi:10.1038/npre.2009.3488.2.; Piskacek M. 9aaTADs mimic DNA to interact with a pseudo-DNA Binding Domain KIX of Med15 (Molecular Chameleons) (англ.) // Nature Precedings: Prepublication research and preliminary findings : journal. — 2009. — November. — doi:10.1038/npre.2009.3939.1.; Goto N.K., Zor T., Martinez-Yamout M., Dyson H.J., Wright P.E. Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — November (vol. 277, no. 45). — P. 43168—43174. — doi:10.1074/jbc.M207660200. — PMID 12205094.; Prasad R., Yano T., Sorio C., Nakamura T., Rallapalli R., Gu Y., Leshkowitz D., Croce C.M., Canaani E. Domains with transcriptional regulatory activity within the ALL1 and AF4 proteins involved in acute leukemia (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1995. — December (vol. 92, no. 26). — P. 12160—12164. — doi:10.1073/pnas.92.26.12160. — PMID 8618864. — PMC 40316.; Ernst P., Wang J., Huang M., Goodman R.H., Korsmeyer S.J. MLL and CREB Bind Cooperatively to the Nuclear Coactivator CREB-Binding Protein (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — April (vol. 21, no. 7). — P. 2249—2258. — doi:10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. — PMID 11259575. — PMC 86859.
↑ Guenther M.G., Jenner R.G., Chevalier B., Nakamura T., Croce C.M., Canaani E., Young R.A. Global and Hox-specific roles for the MLL1 methyltransferase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — June (vol. 102, no. 24). — P. 8603—8608. — doi:10.1073/pnas.0503072102. — PMID 15941828. — PMC 1150839.
↑ Huang H.S., Matevossian A., Whittle C., Kim S.Y., Schumacher A., Baker S.P., Akbarian S. Prefrontal dysfunction in schizophrenia involves mixed-lineage leukemia 1-regulated histone methylation at GABAergic gene promoters (англ.) // Journal of Neuroscience^[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 27, no. 42). — P. 11254—11262. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3272-07.2007. — PMID 17942719.
↑ ¹ ² Andersson A.K., Ma J., Wang J., Chen X., Gedman A.L., Dang J., Nakitandwe J., Holmfeldt L., Parker M., Easton J., Huether R., Kriwacki R., Rusch M., Wu G., Li Y., Mulder H., Raimondi S., Pounds S., Kang G., Shi L., Becksfort J., Gupta P., Payne-Turner D., Vadodaria B., Boggs K., Yergeau D., Manne J., Song G., Edmonson M., Nagahawatte P., Wei L., Cheng C., Pei D., Sutton R., Venn N.C., Chetcuti A., Rush A., Catchpoole D., Heldrup J., Fioretos T., Lu C., Ding L., Pui C.H., Shurtleff S., Mullighan C.G., Mardis E.R., Wilson R.K., Gruber T.A., Zhang J., Downing J.R. The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias (англ.) // Nature Genetics : journal. — 2015. — doi:10.1038/ng.3230. — PMID 25730765.
↑ Mendelsohn B.A., Pronold M., Long R., Smaoui N., Slavotinek A.M. Advanced bone age in a girl with Wiedemann-Steiner syndrome and an exonic deletion in KMT2A (MLL) (англ.) // American Journal of Medical Genetics^[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 164, no. 8. — P. n/a. — doi:10.1002/ajmg.a.36590. — PMID 24818805.
↑ ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Yokoyama A., Wang Z., Wysocka J., Sanyal M., Aufiero D.J., Kitabayashi I., Herr W., Cleary M.L. Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2004. — July (vol. 24, no. 13). — P. 5639—5649. — doi:10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. — PMID 15199122. — PMC 480881.
↑ Goto N.K., Zor T., Martinez-Yamout M., Dyson H.J., Wright P.E. Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — November (vol. 277, no. 45). — P. 43168—43174. — doi:10.1074/jbc.M207660200. — PMID 12205094.
↑ Ernst P., Wang J., Huang M., Goodman R.H., Korsmeyer S.J. MLL and CREB bind cooperatively to the nuclear coactivator CREB-binding protein (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — April (vol. 21, no. 7). — P. 2249—2258. — doi:10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. — PMID 11259575. — PMC 86859.
↑ ¹ ² Xia Z.B., Anderson M., Diaz M.O., Zeleznik-Le N.J. MLL repression domain interacts with histone deacetylases, the polycomb group proteins HPC2 and BMI-1, and the corepressor C-terminal-binding protein (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — July (vol. 100, no. 14). — P. 8342—8347. — doi:10.1073/pnas.1436338100. — PMID 12829790. — PMC 166231.
↑ Fair K., Anderson M., Bulanova E., Mi H., Tropschug M., Diaz M.O. Protein interactions of the MLL PHD fingers modulate MLL target gene regulation in human cells (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — May (vol. 21, no. 10). — P. 3589—3597. — doi:10.1128/MCB.21.10.3589-3597.2001. — PMID 11313484. — PMC 100280.
↑ Adler H.T., Chinery R., Wu D.Y., Kussick S.J., Payne J.M., Fornace A.J., Tkachuk D.C. Leukemic HRX fusion proteins inhibit GADD34-induced apoptosis and associate with the GADD34 and hSNF5/INI1 proteins (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 1999. — October (vol. 19, no. 10). — P. 7050—7060. — PMID 10490642. — PMC 84700.

Литература

Marschalek R., Nilson I., Löchner K., Greim R., Siegler G., Greil J., Beck J.D., Fey G.H. The structure of the human ALL-1/MLL/HRX gene (англ.) // Leukemia & Lymphoma^[англ.] : journal. — 1998. — Vol. 27, no. 5—6. — P. 417—428. — doi:10.3109/10428199709058308. — PMID 9477123.
Eguchi M., Eguchi-Ishimae M., Greaves M. The role of the MLL gene in infant leukemia (англ.) // International Journal of Hematology^[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 78, no. 5. — P. 390—401. — doi:10.1007/BF02983811. — PMID 14704031.
Daser A., Rabbitts T.H. Extending the repertoire of the mixed-lineage leukemia gene MLL in leukemogenesis (англ.) // Genes & Development : journal. — 2004. — Vol. 18, no. 9. — P. 965—974. — doi:10.1101/gad.1195504. — PMID 15132992.
Li Z.Y., Liu D.P., Liang C.C. New insight into the molecular mechanisms of MLL-associated leukemia (англ.) // Leukemia : journal. — 2005. — Vol. 19, no. 2. — P. 183—190. — doi:10.1038/sj.leu.2403602. — PMID 15618964.
Douet-Guilbert N., Morel F., Le Bris M.J., Sassolas B., Giroux J.D., De Braekeleer M. Rearrangement of MLL in a patient with congenital acute monoblastic leukemia and granulocytic sarcoma associated with a t(1;11)(p36;q23) translocation (англ.) // Leukemia & Lymphoma^[англ.] : journal. — 2005. — Vol. 46, no. 1. — P. 143—146. — doi:10.1080/104281904000010783. — PMID 15621793.

[pmid1720549-1] Ziemin-van der Poel S., McCabe N.R., Gill H.J., Espinosa R., Patel Y., Harden A., Rubinelli P., Smith S.D., LeBeau M.M., Rowley J.D. Identification of a gene, MLL, that spans the breakpoint in 11q23 translocations associated with human leukemias (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1992. — January (vol. 88, no. 23). — P. 10735—10739. — doi:10.1073/pnas.88.23.10735. — PMID 1720549. — PMC 53005.

[9aaTAD-2] Piskacek S., Gregor M., Nemethova M., Grabner M., Kovarik P., Piskacek M. Nine-amino-acid transactivation domain: establishment and prediction utilities (неопр.) // Genomics. — Academic Press, 2007. — June (т. 89, № 6). — С. 756—768. — doi:10.1016/j.ygeno.2007.02.003. — PMID 17467953.; Piskacek M. Common Transactivation Motif 9aaTAD recruits multiple general co-activators TAF9, MED15, CBP and p300 (англ.) // Nature Precedings: Prepublication research and preliminary findings : journal. — 2009. — November. — doi:10.1038/npre.2009.3488.2.; Piskacek M. 9aaTADs mimic DNA to interact with a pseudo-DNA Binding Domain KIX of Med15 (Molecular Chameleons) (англ.) // Nature Precedings: Prepublication research and preliminary findings : journal. — 2009. — November. — doi:10.1038/npre.2009.3939.1.; Goto N.K., Zor T., Martinez-Yamout M., Dyson H.J., Wright P.E. Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — November (vol. 277, no. 45). — P. 43168—43174. — doi:10.1074/jbc.M207660200. — PMID 12205094.; Prasad R., Yano T., Sorio C., Nakamura T., Rallapalli R., Gu Y., Leshkowitz D., Croce C.M., Canaani E. Domains with transcriptional regulatory activity within the ALL1 and AF4 proteins involved in acute leukemia (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1995. — December (vol. 92, no. 26). — P. 12160—12164. — doi:10.1073/pnas.92.26.12160. — PMID 8618864. — PMC 40316.; Ernst P., Wang J., Huang M., Goodman R.H., Korsmeyer S.J. MLL and CREB Bind Cooperatively to the Nuclear Coactivator CREB-Binding Protein (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — April (vol. 21, no. 7). — P. 2249—2258. — doi:10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. — PMID 11259575. — PMC 86859.

[pmid15941828-3] Guenther M.G., Jenner R.G., Chevalier B., Nakamura T., Croce C.M., Canaani E., Young R.A. Global and Hox-specific roles for the MLL1 methyltransferase (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — June (vol. 102, no. 24). — P. 8603—8608. — doi:10.1073/pnas.0503072102. — PMID 15941828. — PMC 1150839.

[pmid17942719-4] Huang H.S., Matevossian A., Whittle C., Kim S.Y., Schumacher A., Baker S.P., Akbarian S. Prefrontal dysfunction in schizophrenia involves mixed-lineage leukemia 1-regulated histone methylation at GABAergic gene promoters (англ.) // Journal of Neuroscience^[англ.] : journal. — 2007. — October (vol. 27, no. 42). — P. 11254—11262. — doi:10.1523/JNEUROSCI.3272-07.2007. — PMID 17942719.

[Andersson_2015-5] ¹ ² Andersson A.K., Ma J., Wang J., Chen X., Gedman A.L., Dang J., Nakitandwe J., Holmfeldt L., Parker M., Easton J., Huether R., Kriwacki R., Rusch M., Wu G., Li Y., Mulder H., Raimondi S., Pounds S., Kang G., Shi L., Becksfort J., Gupta P., Payne-Turner D., Vadodaria B., Boggs K., Yergeau D., Manne J., Song G., Edmonson M., Nagahawatte P., Wei L., Cheng C., Pei D., Sutton R., Venn N.C., Chetcuti A., Rush A., Catchpoole D., Heldrup J., Fioretos T., Lu C., Ding L., Pui C.H., Shurtleff S., Mullighan C.G., Mardis E.R., Wilson R.K., Gruber T.A., Zhang J., Downing J.R. The landscape of somatic mutations in infant MLL-rearranged acute lymphoblastic leukemias (англ.) // Nature Genetics : journal. — 2015. — doi:10.1038/ng.3230. — PMID 25730765.

[6] Mendelsohn B.A., Pronold M., Long R., Smaoui N., Slavotinek A.M. Advanced bone age in a girl with Wiedemann-Steiner syndrome and an exonic deletion in KMT2A (MLL) (англ.) // American Journal of Medical Genetics^[англ.] : journal. — 2014. — Vol. 164, no. 8. — P. n/a. — doi:10.1002/ajmg.a.36590. — PMID 24818805.

[pmid15199122-7] ¹ ² ³ ⁴ ⁵ Yokoyama A., Wang Z., Wysocka J., Sanyal M., Aufiero D.J., Kitabayashi I., Herr W., Cleary M.L. Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2004. — July (vol. 24, no. 13). — P. 5639—5649. — doi:10.1128/MCB.24.13.5639-5649.2004. — PMID 15199122. — PMC 480881.

[pmid12205094-8] Goto N.K., Zor T., Martinez-Yamout M., Dyson H.J., Wright P.E. Cooperativity in transcription factor binding to the coactivator CREB-binding protein (CBP). The mixed lineage leukemia protein (MLL) activation domain binds to an allosteric site on the KIX domain (англ.) // Journal of Biological Chemistry : journal. — 2002. — November (vol. 277, no. 45). — P. 43168—43174. — doi:10.1074/jbc.M207660200. — PMID 12205094.

[pmid11259575-9] Ernst P., Wang J., Huang M., Goodman R.H., Korsmeyer S.J. MLL and CREB bind cooperatively to the nuclear coactivator CREB-binding protein (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — April (vol. 21, no. 7). — P. 2249—2258. — doi:10.1128/MCB.21.7.2249-2258.2001. — PMID 11259575. — PMC 86859.

[pmid12829790-10] ¹ ² Xia Z.B., Anderson M., Diaz M.O., Zeleznik-Le N.J. MLL repression domain interacts with histone deacetylases, the polycomb group proteins HPC2 and BMI-1, and the corepressor C-terminal-binding protein (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2003. — July (vol. 100, no. 14). — P. 8342—8347. — doi:10.1073/pnas.1436338100. — PMID 12829790. — PMC 166231.

[pmid11313484-11] Fair K., Anderson M., Bulanova E., Mi H., Tropschug M., Diaz M.O. Protein interactions of the MLL PHD fingers modulate MLL target gene regulation in human cells (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 2001. — May (vol. 21, no. 10). — P. 3589—3597. — doi:10.1128/MCB.21.10.3589-3597.2001. — PMID 11313484. — PMC 100280.

[pmid10490642-12] Adler H.T., Chinery R., Wu D.Y., Kussick S.J., Payne J.M., Fornace A.J., Tkachuk D.C. Leukemic HRX fusion proteins inhibit GADD34-induced apoptosis and associate with the GADD34 and hSNF5/INI1 proteins (англ.) // Molecular and Cellular Biology : journal. — 1999. — October (vol. 19, no. 10). — P. 7050—7060. — PMID 10490642. — PMC 84700.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]