Фармаконадзор (Sgjbgtkug;[kj)

Фармаконадзор (ФН или ФВ), также известный как безопасность лекарственных средств, — это фармацевтическая наука, связанная со «сбором, обнаружением, оценкой, мониторингом и профилактикой» побочных эффектов фармацевтических продуктов.

Этимологические корни слова «фармаконадзор»: pharmakon (греч. — лекарство) и vigilare (лат. — следить). Таким образом, фармаконадзор в значительной степени фокусируется на побочных реакциях лекарственных средств (ADR), которые определяются как любая реакция на лекарственное средство, которая является вредной и непреднамеренной. Это определение включает в себя отсутствие эффективности: это означает, что дозы, обычно используемые для профилактики, диагностики или лечения заболевания, или, особенно в случае устройства, для изменения функции физиологического расстройства. В 2010 году Европейский союз расширил ФН, включив ошибки приема лекарств, такие как передозировка, неправильное использование и злоупотребление лекарственным средством, а также воздействие лекарственного средства во время беременности и грудного вскармливания. Они отслеживаются даже при отсутствии неблагоприятных событий, поскольку они могут привести к неблагоприятной реакции на лекарственный препарат. FDA США уже давно считает, что такие критерии соответствуют стандартам , подлежащим отчетности и сбору.

Отчеты пациентов и поставщиков медицинских услуг (в рамках соглашений о фармаконадзоре или национальных законов об обязательной отчетности) и другие источники (например, случаи, описанные в медицинской литературе) предоставляют данные, необходимые для осуществления фармаконадзора. Для продажи или тестирования лекарственных средств в большинстве стран данные о нежелательных явлениях, полученные владельцем лицензии (обычно фармацевтической компанией) должны быть представлены в национальное агентство по регулированию лекарственных средств. (Смотрите отчет о нежелательных явлениях ниже.)

В конечном счете, фармаконадзор направлен на выявление опасностей, связанных с фармацевтическими продуктами, и минимизацию риска любого вреда, который может быть причинен пациентам. Компания должна провести всесторонний аудит безопасности лекарственных средств и фармаконадзора, чтобы оценить, соответствуют ли они местным, региональным, национальным или международным законам и нормативным актам. Это включает в себя постоянный сбор данных о безопасности после того, как продукт одобрен к продаже.

Термины, обычно используемые в области безопасности лекарственных средств

Фармаконадзор использует уникальную терминологию. Ниже приведено большинство терминов, используемых в этой статье. Они относятся к безопасности лекарственных средств, хотя некоторые из них используются и другими дисциплинами в рамках фармацевтических наук.

Европейское агентство по лекарственным средствам определяет термины в своем Руководстве по надлежащей практике фармаконадзора (GVP)

Нежелательная лекарственная реакция — это эффекты, возникающие при приеме лекарственного средства даже в терапевтической дозе, либо иммунологически опосредованная реакция, либо фармакологически опосредованная нежелательная реакция, либо идиосинкразическая реакция из-за особенностей личности.

Нежелательное явление (AE) — это побочный эффект, возникающий при приеме лекарственного средства. По определению, причинно-следственная связь между AE и лекарственным средством неизвестна. Исследователь должен установить причинно-следственную связь и тяжесть, а затем сообщить об этом, особенно во время клинических испытаний (не обязательно после одобрения маркетинга).

Польза — это терапевтическое благо (положительный результат) лекарственного средства или устройства, а польза также включает субъективную реакцию пациента.

Причинно-следственная связь существует, когда препарат вызывает или способствует возникновению неблагоприятной лекарственной реакции.

Клиническое испытание (или исследование) относится к организованной программе для определения безопасности и/или эффективности препарата (или препаратов) у пациентов. Дизайн клинического испытания будет зависеть от препарата и фазы его разработки. Некоторые клинические испытания проводятся после того, как устройство или препарат одобрены для последующего наблюдения за безопасностью.

Контрольная группа — это группа (или когорта) отдельных пациентов, которая используется в качестве стандарта сравнения в рамках клинического испытания. Контрольная группа может принимать плацебо (когда активный препарат не назначается) или может получать стандартное лечение («стандартная терапия лечения») в качестве компаратора.

Отмена и повторная отмена относятся к прекращению и возобновлению приема препарата у пациента соответственно. Положительная отмена произошла, например, когда неблагоприятное событие ослабло или полностью исчезло после прекращения приема препарата. Положительная повторная отмена произошла, когда неблагоприятное событие повторилось после возобновления приема препарата. Отмена и повторная отмена играют важную роль в определении того, существует ли причинно-следственная связь между событием и препаратом.

Эффективность — это степень, в которой препарат работает в реальных условиях, т. е. в клинической практике.

Эффективность — это степень, в которой препарат работает в идеальных условиях, т. е. в клинических испытаниях.

Событие относится к неблагоприятному событию.

Вред — это характер и степень фактического ущерба, который мог быть или был нанесен.

Подразумеваемая причинность относится к спонтанно сообщаемым случаям НЯ, где причинность всегда предполагается положительной, если только репортер не утверждает иное.

Отчет о безопасности индивидуального случая — это отчет о неблагоприятном событии для отдельного пациента.

Угроза жизни относится к неблагоприятному событию, которое подвергает пациента непосредственному риску смерти.

Фаза относится к четырем фазам клинических исследований и разработок: I — небольшие испытания безопасности на ранних этапах разработки препарата; II — испытания среднего размера как для безопасности, так и для эффективности; III — крупные испытания, которые включают ключевые (или так называемые «основные») испытания; IV – крупные постмаркетинговые испытания, как правило, по соображениям безопасности. Существуют также промежуточные фазы, обозначенные буквами «a» или «b», например, фаза IIb.

Риск - это вероятность получения травмы, обычно выражаемая в процентах или соотношении к численности населения, проходящего лечение.

Фактор риска - это свойство пациента, которое может предрасполагать или увеличивать риск развития у пациента событий, которые могут быть связаны или не связаны с приемом препарата. Например, ожирение считается фактором риска развития многих различных заболеваний и потенциальных побочных реакций на лекарственные препараты. Другими факторами могут быть высокое кровяное давление, сахарный диабет и наличие определенных мутантных генов. Например, мутации в генах BRCA1 и BRCA2 повышают склонность к развитию рака молочной железы.

Этот сигнал является новым открытием в области безопасности и требует дальнейших исследований. Существует три типа сигналов: подтверждающие сигналы, когда данные указывают на причинно-следственную связь между препаратом и НЯ; опровергнутые (или ложные) сигналы, когда данные после исследования указывают на отсутствие причинно-следственной связи; и неподтвержденные сигналы, которые требуют дальнейшего изучения (

Говорят, что когда во время приема пациентом данного лекарственного средства возникает нежелательное явление, возникает временная связь. Хотя временная зависимость абсолютно необходима для установления причинно-следственной связи между лекарственным средством и АЭ, сама по себе временная зависимость не обязательно доказывает, что событие было вызвано лекарственным средством.

Сортировка относится к процессу разделения сообщений о потенциальных нежелательных явлениях на одну из трех категорий: 1) незначительные случаи; 2) серьезные случаи; или 3) отсутствие случаев (не соблюдены минимальные критерии для случаев AE).

Отчеты о нежелательных явлениях

Деятельность, которая чаще всего связана с фармаконадзором (ФН) и которая потребляет значительное количество ресурсов для органов регулирования оборота лекарственных средств (или аналогичных государственных учреждений) и отделов безопасности лекарственных средств в фармацевтических компаниях, — это отчетность о нежелательных явлениях. Отчетность о нежелательных явлениях (НЯ) включает получение, сортировку, ввод данных, оценку, распространение, отчетность (при необходимости) и архивацию данных и документации о НЯ. Источником отчетов о НЯ могут быть: спонтанные отчеты от медицинских работников или пациентов (или других посредников); запрошенные отчеты от программ поддержки пациентов; отчеты клинических или пострегистрационных исследований; отчеты из литературных источников; отчеты из СМИ (включая социальные сети и веб-сайты); и отчеты, предоставленные самим органам регулирования оборота лекарственных средств. Для фармацевтических компаний отчетность о НЯ является нормативным требованием в большинстве стран. Отчетность о НЯ также предоставляет данные этим компаниям и органам регулирования оборота лекарственных средств, которые играют ключевую роль в оценке профиля риска и пользы данного препарата. Ниже приведены несколько аспектов отчетности о НЯ:

Individual Case Safety Report

Одним из основополагающих принципов отчетности о неблагоприятных событиях является определение того, что составляет отчет о безопасности индивидуального случая. На этапе сортировки потенциального отчета о неблагоприятных событиях важно определить, присутствуют ли «четыре элемента» действительного отчета о безопасности индивидуального случая:

1- идентифицируемый пациент.

2- идентифицируемый репортер.

3- подозреваемый препарат.

4- неблагоприятное событие.

Если один или более из этих четырех элементов отсутствуют, то данный случай не является действительным отчетом о безопасности для отдельного случая. Хотя из этого правила нет исключений, могут возникнуть ситуации, в которых необходимо принять решение. Например, термин "известный" не всегда может быть понятен. Если врач сообщает, что у него/нее есть пациент X, который испытал на себе воздействие Z(ов), принимавших препарат Y, но отказывается предоставить какую-либо подробную информацию о пациенте X, отчет по-прежнему является достоверным, даже если пациент четко не указывает, что это связано с тем, что у репортера есть прямая информация о пациенте и идентифицирует его (то есть реального человека) как врача. Распознавание важно не только для предотвращения повторных сообщений об одном и том же случае, но и для того, чтобы иметь возможность отслеживать другую информацию в будущем.

Концепция признания также применима к трем другим элементам. Несмотря на то, что это необычно, вымышленные "случаи" нежелательных явлений, о которых анонимные лица (или от имени анонимных пациентов, недовольных сотрудников или бывших сотрудников) сообщают в компанию, пытаясь нанести ущерб репутации компании или продуктам компании, не относятся ни к этим, ни ко всем другим случаям. Источник сообщения должен быть указан (по возможности). Однако анонимность новостей также важна, поскольку не во всех странах предусмотрена защита информаторов. Как правило, лекарства также должны быть указаны конкретно. Пожалуйста, обратите внимание, что в разных странах и регионах мира лекарства продаются под разными торговыми названиями. Кроме того, существует большое количество непатентованных лекарств, которые можно спутать с товарными препаратами. Наконец, существует проблема побочных эффектов, вызванных поддельными лекарствами. Если это возможно, лучше всего попытаться взять образцы, которые вызвали побочные эффекты, и отправить их в Европейское агентство по лекарственным средствам, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов или другие государственные учреждения, ответственные за расследование сообщений о побочных эффектах.

Если репортер не может вспомнить название препарата, который он принимал, когда у него возникло нежелательное явление, это не будет считаться действительным случаем. Эта концепция также применима к нежелательным явлениям. Если пациент утверждает, что у него возникли «симптомы», но не может быть более конкретным, такой отчет может быть технически признан действительным, но будет иметь очень ограниченную ценность для отдела фармаконадзора компании или для органов регулирования лекарственных средств.

Деятельность, связанная с фармаконадзором

1- Исследование случай-контроль (ретроспективное исследование) 2- Проспективное исследование (когортное исследование) 3- Статистика населения и 4- Интенсивный отчет о событиях. 5- Спонтанный отчет в случае представляет собой популяцию одного отчета о случае.

Кодирование нежелательных явлений

Кодирование нежелательных явлений — это процесс, при котором информация от репортера AE, называемая «дословно», кодируется с использованием стандартизированной терминологии из медицинского словаря кодирования, такого как MedDRA (наиболее часто используемый медицинский словарь кодирования). Целью медицинского кодирования является преобразование информации о нежелательных явлениях в терминологию, которую можно легко идентифицировать и проанализировать. Например, Пациент 1 может сообщить, что он испытал «очень сильную головную боль, которая ощущалась так, как будто по его голове били молотком» [Verbatim 1] при приеме Препарата X. Или Пациент 2 может сообщить, что он испытал «легкую пульсирующую головную боль, которая возникала ежедневно около двух часов дня» [Verbatim 2] при приеме Препарата Y. Ни Verbatim 1, ни Verbatim 2 не будут точно соответствовать коду в словаре кодирования MedDRA. Однако обе цитаты описывают разные проявления головной боли. В результате в этом примере обе цитаты будут закодированы как PT Головная боль (PT = предпочтительный термин в MedDRA).

Серьёзность определения

Хотя это несколько интуитивно понятно, в фармаконадзоре существует набор критериев, которые используются для различения серьезного нежелательного события от несерьезного. Нежелательное событие считается серьезным, если оно соответствует одному или нескольким из следующих критериев:

1-приводит к смерти или представляет угрозу для жизни.

2-требует госпитализации в стационар или продления существующей госпитализации.

3-приводит к стойкой или значительной инвалидности или нетрудоспособности.

4-приводит к врожденной аномалии (врожденному дефекту).

5- иным образом «медицинско значимо» (т. е. оно не соответствует предыдущим критериям, но считается серьезным, поскольку для предотвращения одного из предыдущих критериев потребуется лечение/вмешательство).

За исключением смерти, каждая из этих категорий подлежит определенному объяснению. Термин "Опасный для жизни", используемый в мире безопасности лекарственных средств, конкретно относится к нежелательному событию, которое подвергает пациента непосредственному риску смерти, такому как остановка сердца или дыхания. Согласно этому определению, такие события, как инфаркт миокарда, которые считаются опасными для жизни, не будут считаться опасными для жизни, если только у пациента не произойдет остановка сердца после ИМ. Определение того, что представляет собой госпитализация, также может быть проблематичным. Хотя обычно это очень просто, даже если инцидент, требующий лечения, не является серьезным, его можно госпитализировать. По этой же причине серьезные события можно лечить без госпитализации. Например, лечение аллергических реакций может быть успешно проведено с помощью адреналина. Основная инвалидность и инвалидность как концепция также являются предметом обсуждения. Хотя постоянная потеря трудоспособности после инсульта, несомненно, серьезна, считается ли "полная слепота на 30 секунд" "серьезной инвалидностью"? Что касается врожденных дефектов, то серьезность инцидента обычно не вызывает таких споров, как приписывание его употреблению наркотиков. Наконец, "Важные с медицинской точки зрения события" - это категория, включающая события, которые всегда могут быть серьезными, а иногда и нешуточными, но не будут соответствовать никаким другим критериям. Такие явления, как рак, всегда можно считать серьезными, в то время как заболевания печени, согласно общим стандартам терминологии побочных эффектов (CTCAE), уровень 1 или уровень 2 обычно считаются несерьезными, в то время как уровень 3-5 может считаться серьезным.

Ускоренная отчетность

Это относится к отдельным случаям сообщений о безопасности, которые включают серьезное и не перечисленное событие (событие, не описанное в маркировке препарата), которое считается связанным с использованием препарата (US FDA). (Спонтанные сообщения, как правило, считаются имеющими положительную причинно-следственную связь, тогда как случай клинического испытания, как правило, оценивается на предмет причинно-следственной связи исследователем клинического испытания и/или держателем лицензии.) В большинстве стран временные рамки для сообщения об ускоренных случаях составляют 7/15 календарных дней с момента получения фармацевтической компанией уведомления (называемого «Днем 0») о таком случае. В клинических испытаниях такой случай называется SUSAR (подозреваемая непредвиденная серьезная нежелательная реакция). Если SUSAR включает событие, которое является опасным для жизни или смертельным, на него может распространяться 7-дневный «час». Случаи, которые не включают серьезное, не перечисленное событие, могут подлежать неускоренной или периодической отчетности.

Отчеты о клинических испытаниях

Также известная как отчеты о AE (нежелательных явлениях) или SAE (серьезных AE) из клинических испытаний, информация о безопасности из клинических исследований используется для установления профиля безопасности препарата у людей и является ключевым компонентом, который органы регулирования лекарственных средств учитывают при принятии решения о выдаче или отклонении разрешения на продажу (одобрение рынка) препарата. Отчеты о AE появляются, когда пациенты исследования (субъекты, участники) сталкиваются с каким-либо «неблагоприятным» событием во время проведения клинических испытаний. Несерьезные нежелательные явления обычно регистрируются отдельно на уровне ниже фармаконадзора. Информация о AE и SAE, которая также может включать соответствующую информацию из медицинского анамнеза пациента, рассматривается и оценивается исследователем исследования как на предмет причинно-следственной связи, так и на предмет степени серьезности. Эта информация направляется спонсирующей организации (обычно фармацевтической компании или академическому медицинскому центру), которая несет ответственность за предоставление этой информации, в зависимости от обстоятельств, органам регулирования лекарственных средств.

Спонтанное сообщение

Спонтанные сообщения называются спонтанными, поскольку они происходят во время обычной диагностической оценки клиницистом пациента, когда клиницист приходит к выводу, что препарат может быть причастен к причинно-следственной связи события.

Система спонтанных сообщений (SRS) опирается на бдительных врачей и других специалистов здравоохранения, которые не только генерируют подозрение о неблагоприятной реакции препарата, но и сообщают о ней. Это важный источник регулирующих действий, таких как снятие препарата с рынка или изменение этикетки из-за проблем безопасности. Спонтанные сообщения являются основной системой генерации данных международного фармаконадзора, полагаясь на медицинских работников (а в некоторых странах и потребителей) для выявления и сообщения о любых нежелательных явлениях в их национальный центр фармаконадзора, орган здравоохранения (например, Европейское агентство по лекарственным средствам или FDA) или самому производителю лекарств.[10] Спонтанные сообщения, по определению, представляются добровольно, хотя при определенных обстоятельствах эти сообщения могут поощряться или «стимулироваться» сообщениями СМИ или статьями, опубликованными в медицинских или научных изданиях, или судебными исками по продуктам. Во многих частях мира сообщения о нежелательных явлениях представляются в электронном виде с использованием определенного стандарта сообщений.

Одним из основных недостатков спонтанных сообщений является занижение сведений, когда, в отличие от клинических испытаний, сообщается менее чем о 100% возникающих нежелательных явлений. Еще больше усложняя оценку нежелательных явлений, поведение при сообщении о нежелательных явлениях сильно различается между странами и в зависимости от серьезности явлений, но в целом, вероятно, менее 10% (некоторые исследования предполагают менее 5%) всех возникающих нежелательных явлений фактически сообщается. Правило большого пальца заключается в том, что по шкале от 0 до 10, где 0 означает наименьшую вероятность сообщения, а 10 — наибольшую вероятность сообщения, неосложненное несерьезное событие, такое как легкая головная боль, будет ближе к «0» по этой шкале, тогда как опасное для жизни или смертельное событие будет ближе к «10» с точки зрения вероятности сообщения. В связи с этим медицинский персонал не всегда может считать сообщение о НЯ приоритетным, особенно если симптомы несерьезные. И даже если симптомы серьезные, симптомы могут не быть признаны возможным побочным эффектом определенного препарата или их комбинации. Кроме того, медицинский персонал может не чувствовать себя обязанным сообщать о событиях, которые рассматриваются как ожидаемые. Вот почему сообщения от самих пациентов имеют большую ценность. Подтверждение этих событий медицинским работником обычно считается повышением ценности этих сообщений. Следовательно, важно не только, чтобы пациент сообщал о НЯ своему лечащему врачу (который может пренебречь сообщением о НЯ), но и сообщал о НЯ как в биофармацевтическую компанию, так и в FDA, Европейское агентство по лекарственным средствам.

Это особенно важно, когда человек получил свой фармацевтический препарат в аптеке, изготавливающей рецептуры.

Таким образом, спонтанные сообщения являются важнейшим элементом всемирного предприятия фармаконадзора и составляют ядро ​​базы данных Всемирной организации здравоохранения, которая включает около 4,6 миллионов сообщений (январь 2009 г.), ежегодно увеличиваясь примерно на 250 000.

Сводная отчетность

Совокупная отчетность, также известная как периодическая отчетность, играет ключевую роль в оценке безопасности лекарственных средств. Совокупная отчетность подразумевает компиляцию данных по безопасности лекарственного средства за длительный период времени (месяцы или годы), в отличие от отчетности по отдельным случаям, которая по определению включает только отдельные отчеты о НЯ. Преимущество совокупной отчетности заключается в том, что она обеспечивает более широкое представление о профиле безопасности лекарственного средства. Во всем мире наиболее важным совокупным отчетом является Периодический отчет по безопасности (PSUR) и Отчет по безопасности разработки (DSUR). Это документ, который представляется в органы регулирования лекарственных средств в Европе, США и Японии (страны ICH), а также в других странах по всему миру. PSUR был обновлен в 2012 году и теперь во многих странах называется Периодическим отчетом по оценке пользы и риска (PBRER). Как следует из названия, PBRER фокусируется на профиле пользы и риска лекарственного средства, который включает обзор соответствующих данных по безопасности, собранных для лекарственного продукта с момента его разработки.

Другие методы отчетности

В некоторых странах законодательство требует от врачей предоставлять добровольные отчеты. В большинстве стран производители должны предоставлять все отчеты, которые они получают от поставщиков медицинских услуг, национальным органам власти через своего уполномоченного по фармаконадзору (QPPV). В других странах существуют интенсивные целевые программы, которые фокусируются на новых или спорных лекарствах, или на привычках групп врачей назначать лекарства, или на привлечении фармацевтов к составлению отчетов. Все это позволит получить потенциально полезную информацию. Однако такие интенсивные программы, как правило, являются исключением. В некоторых странах существуют требования к отчетности или системы отчетности об инцидентах, связанных с вакцинацией.

Ссылки

1. https://apps.who.int/iris/rest/bitstreams/50360/retrieve
2. https://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:348:0074:0099:EN:PDF
3. https://www.who-umc.org/media/2680/who-technical-report-498.pdf
4. https://web.archive.org/web/20160109174142/http://sjpharmaco.com/Preparing%20for%20a%20Pharmacovigilance%20Safety%20Inspection.pdf
5. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-annex-i-definitions-rev-4_en.pdf
6. Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches (Report of CIOMS Working Group V), 2001 Geneva.
7. Mackenzie SG, Lippman A (January 1989). "An investigation of report bias in a case-control study of pregnancy outcome". American Journal of Epidemiology. 129 (1): 65–75. doi:10.1093/oxfordjournals.aje.a115125. PMID 2910073
8. https://www.meddra.org/about-meddra/organisation/msso
9. http://www.acrin.org/Portals/0/Administration/Regulatory/CTCAE_4.02_2009-09-15_QuickReference_5x7.pdf
10. Lindquist M. Vigibase, the WHO Global ICSR Database System: Basic Facts. Drug Information Jou
11. https://web.archive.org/web/20101110015452/http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html
12. https://web.archive.org/web/20100823124028/http://estri.ich.org/new-icsr/index.htm
13. https://web.archive.org/web/20101110015452/http://www.ich.org/cache/compo/475-272-1.html
14. Pharmacovigilance. Mann RD, Andrews EB, eds. John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2002. spontaneous reports are very useful.
15. Abramson BD (2019). "Vaccine, Vaccination, and Immunization Law". Bloomberg Law: 8–11.