Белок капикуа эволюционно консервативен — отмечается схожесть его структуры у червя Caenorhabditis elegans и у человека. В организме выявляются две изоформы белка, короткая (CIC-S) и длинная (CIC-L), отличающиеся формой амино-конца. Белок содержит два эволюционно-консервативных домена: HMG-box (high-mobility group box) и домен C1 (C1 domain) – совместно эти домены распознают определенные октамерные последовательности нуклеотидов ДНК.[5] Также капикуа содержит сигнал ядерной локализации, позволяющий ему перемещаться в ядро клетки.
Схематическое представление длинной и короткой форм человеческого белка капикуа (CIC). Длинная форма, CIC-L, отличается более длинным N-концом. На схеме отмечены аминокислотные участки, отвечающие за взаимодействие CIC с атаксином-1 (ATXN1), белком 14-3-3, ERK, а также домен HMG-box, сигнал ядерной локализации (NLS), сайт фосфорилирования, опосредуемого c-Src, и домен C1. Из обзора Yoontae Lee, 2020 год.[5]
Нарушение эмбрионального развития у дрозофилы при мутации, нарушающей 4 аминокислотных остатка в домене C1 гена CIC. Показаны эмбриональные кутикулы. У самки с мутацией cic4 (внизу) подавлено образование сегментов брюшка и туловища. Из работы Marta Fores et al., 2017.[6]
Ген CIC был впервые идентифицирован в 2000 году в организме мухи-дрозофилы.[5] Было показано, что он кодирует транскрипционный репрессор, участвующий в регулировке процессов эмбриогенеза. Ученые установили, что мутация, при которой у мушки не развиваются брюшные сегменты, но присутствуют сегменты головы и хвоста, поражает ген CIC, отсюда происходит и название гена — «capicua» по-каталански означает «голова-и-хвост».
В 2017 году было показано, что мутации гена CIC могут вызывать расстройство под названием «аутосомно-доминантная умственная отсталость 45» (англ. mental retardation, autosomal dominant-45, MRD-45).[7]
При многих типах рака CIC является супрессором опухоли,[5] и напротив, в опухолях некоторых типов обнаруживаются мутации гена CIC. По состоянию на 2020 год, опухолевые мутации CIC наиболее часто отмечались при олигодендроглиоме.[5] Геномная транслокация, приводящая к образованию гибридного белка, состоящего частично из CIC, частично из DUX4, способна вызывать агрессивную разновидность «Юинг-подобной» саркомы.[8]
В то время как в своей нормальной форме капикуа подавляет экспрессию генов, образуемые с его участием гибридные белки, связанные с развитием опухолей, предположительно теряют эту функцию. Так, например, обстоит дело в случае с химерным белком CIC-DUX4, который является уже не репрессором, а активатором генов.[9]
Капикуа образует комплекс с атаксином-1 ("комплекс CIC-ATXN1") и тем самым играет важную роль в развитии спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. В то время как в здоровом организме этот комплекс необходим для правильного функционирования клеток, при мутациях атаксина-1 комплекс CIC-ATXN1 оказывает токсичное воздействие на клетки мозжечка, что и приводит к двигательным нарушениям, свойственным заболеванию.[5] Предотвращение образования комплекса в животных моделях заболевания приводит к снижению повреждений.
Первичная опухоль (саркома) с химерностью CIC-DUX4 у 9-летней девочки. Окраска гематоксилином и эозином. Фрагмент иллюстрации из Nakai et al., 2019.[10]
↑ 123Lu HC, Tan Q, Rousseaux MW, Wang W, Kim JY, Richman R, Wan YW, Yeh SY, Patel JM, Liu X, Lin T, Lee Y, Fryer JD, Han J, Chahrour M, Finnell RH, Lei Y, Zurita-Jimenez ME, Ahimaz P, Anyane-Yeboa K, Van Maldergem L, Lehalle D, Jean-Marcais N, Mosca-Boidron AL, Thevenon J, Cousin MA, Bro DE, Lanpher BC, Klee EW, Alexander N, Bainbridge MN, Orr HT, Sillitoe RV, Ljungberg MC, Liu Z, Schaaf CP, Zoghbi HY (April 2017). "Disruption of the ATXN1-CIC complex causes a spectrum of neurobehavioral phenotypes in mice and humans". Nature Genetics. 49 (4): 527—536. doi:10.1038/ng.3808. PMC5374026. PMID28288114.
↑ 12345Wong D, Yip S (April 2020). "Making heads or tails - the emergence of capicua (CIC) as an important multifunctional tumour suppressor". The Journal of Pathology. 250 (5): 532—540. doi:10.1002/path.5400. PMID32073140.
Информация в Викиданных
