Гены старения (Iyud vmgjyunx)

Перейти к навигации Перейти к поиску

Генами старения можно назвать гены, выключение которых способно замедлить старение. Старение организма является комплексным явлением, в ходе которого происходит ослабление его жизненных функций. Этот процесс неразрывно связан с генетикой организма, и были обнаружены гены, выключение которых приводит к увеличению продолжительности жизни.

Функция генов старения, несмотря на их название, состоит, как правило, не в том, чтобы старить организм: эти гены обычно являются участниками различных метаболических каскадов. Открыты гены старения были в конце XX века на круглых червях[1]. Изучение этих генов связано с исследованиями на модельных организмах, например с экспериментами на дожитие.

Гены старения различных организмов

[править | править код]

Нематода

[править | править код]

Нематода Caenorhabditis elegans, жизнь которой длится около трёх недель, широко используется в экспериментах по изучению старения[2]. Для C. elegans обнаружена обратная зависимость скорости потери подвижности и продолжительности жизни, то есть для нематод-долгожителей характерен более длительный период активности[3]. Роль в старении нематоды C. elegans играют, в частности, гены daf. Эти гены контролируют переход в dauer-форму – состояние червя, в котором не происходит развития или размножения. Эта форма представляет собой особую личиночную стадию развития и помогает животному увеличить шансы на выживание в неблагоприятных условиях внешней среды[4]. Типичными сигналами перехода в dauer-форму являются нехватка пищи, большая плотность особей, высокая температура. Нокаут некоторых генов сигнального пути перехода в dauer-форму приводит к увеличению продолжительности жизни особей C. elegans. Один из таких генов — daf-23 (age-1). В литературе можно встретить упоминание daf-23 и age-1 как двух разных генов[5], однако было показано, что daf-23 и age-1 — один и тот же ген[6].

Нокаут daf-23 способствует увеличению продолжительности жизни нематод более чем в 2 раза[1][7]. Мутантные по гену daf-2 нематоды также живут в два раза дольше своих собратьев дикого типа[1][8].

Помимо увеличения продолжительности жизни, нокаут гена daf-23 приводит к повышенной устойчивости нематод к высоким температурам[9]. Это наблюдение само по себе подчёркивает проявление повышенной устойчивости к стрессу у нематод-долгожителей.

Продукты daf-генов и долголетие[10].

Ген daf-2 кодирует рецептор, похожий на инсулиновый рецептор человека[11]. Этот рецептор, активируемый инсулиноподобным фактором роста 1 (IGF-1), необходим для функционирования сигнального пути, который широко распространён в природе и встречается у различных животных, в том числе у плодовых мух и мышей. Сигнальный путь IGF-1 аналогичен сигнальному пути инсулина у млекопитающих. Контроль работы множества генов позволяет гену daf-2 регулировать разнообразные физиологические процессы на разных стадиях жизненного цикла нематоды. Мутанты daf-2- характеризуются повышенной экспрессией генов, связанных, в частности, с устойчивостью к стрессу, в то время как экспрессия генов чувствительности к стрессу снижена[12].

Особенности транскриптома daf2-[12]
Функциональный класс Транскрипт
Повышенный уровень экспрессии
Устойчивость к стрессу hsp-16s, hsp-12s, СОД, глутатион-S-трансфераза
Синтез белка Гены рибосомных субъединиц (rpl-, rps- гены)
Сигнальные пути Гены транстиретина, фосфорилирования белков, рецепторов, сопряженных с G-белком
Экспрессия генов Ген tts-1
Коллагены Гены col
Метаболизм Гены fat
Протеолиз Гены протеаз
Пониженный уровень экспрессии
Фертильность Вителлогенин
Клеточный ответ Гены cey-1, cey-2, cey-3
Рост клеток Гены тубулина, актина, ДНК- и РНК- метаболизма, трансляции
Протеолиз Гены asp, rpn, cct
Взрослые нематоды — дикого типа (гермафродит; сверху) и с нокаутом гена age-1 (стерильная; снизу).[12]

Одним из генов, регулируемых daf-2, является daf-16, кодирующий транскрипционный фактор DAF-16. В норме рецептор DAF-2 подавляет работу DAF-16 посредством фосфорилирования. В мутантах daf-2- DAF-16 не фосфорилирован, а значит активен. Экспериментально показано, что активация DAF-16 важна для увеличения продолжительности жизни нематод[10].

Гены daf контролируют метаболические перестройки нематоды в ответ на внешние стрессовые воздействия. При нокауте этих генов возрастает продолжительность жизни нематод, а ограничение питания нематод daf-23- в экспериментах дополнительно увеличивало продолжительность их жизни[13]. При этом есть основания полагать, что продление жизни C. elegans через ограничение питания действует независимо от инсулин/IGF-1 сигнального пути[14].

Инсулин/IGF сигнальный каскад в C. elegans контролирует переход в dauer форму. Фосфорилирование транскрипционного фактора DAF-16 (гомолога FoxO) предотвращает переход в dauer форму. Это фосфорилирование регулируется протеин-киназами (PDK-1) и фосфатазами (DAF-18 и PPTR-1). Важное место в каскаде занимает протеин-киназа AKT[15].

Другие изменения наблюдаются в мутантах по гену clk-1. Этот ген влияет на эмбриональное и постэмбриональное развитие, скорость роста и другое[5]. Было установлено, что продукт гена clk-1 участвует в метаболизме убихинона, а мутантные по этому гену нематоды накапливают деметоксиубихинон[16]. Мутанты clk-1- характеризуются замедленным развитием, повышенной устойчивостью к стрессу и большей продолжительностью жизни. В мутантах clk-1- наблюдается повышенное содержание убихинона в плазматической мембране. Согласно одной из гипотез, стрессоустойчивость может быть следствием действия убихинона в плазматической мембране как антиоксиданта, а увеличение продолжительности жизни — прямым следствием повышенной стрессоустойчивости. Интересно, что гиперэкспрессия CLK-1 в нематодах дикого типа уменьшает продолжительность жизни C. elegans[17]. Есть сведения об увеличении продолжительности жизни мутантов по генам clk-2, clk-3, gro-1, а нематоды daf-2- clk-1- живут в пять раз дольше, нежели черви дикого типа[18].

Плодовая муха

[править | править код]

Как и у C. elegans, мутации по генам инсулин/IGF-1 сигнального каскада Drosophila melanogaster могут увеличивать продолжительность жизни мух: мутанты по гену инсулин-подобного рецептора InR, гомологичного гену daf-2 C. elegans, живут дольше (самки мух) или характеризуются пониженной смертностью в преклонном возрасте (самцы мух)[19]. Мутации по гену chico, который кодирует субстрат рецептора InR, участвующий в инсулин/IGF-1 каскаде, также продлевают жизнь плодовых мух[20]. Участие в контроле долголетия мух показано для гена dFOXO — гомолога daf-16 °C. elegans[21].

В результате повреждения гена Indy (сокращение для I`m not dead yet) продолжительность жизни мух почти удвоилась без заметного снижения фертильности или физической активности[22], а мутантные по гену mth (сокращение для methuselah — Мафусаил) мухи демонстрируют прирост продолжительности жизни в 35 %[23].

Мышь

[править | править код]

Мутация в гене, кодирующем адаптерный белок p66shc, повышает устойчивость мышей к стрессу и продлевает их жизнь на ~30 %[24]. Белок p66shc участвует в ответе на окислительный стресс. Клетки мышей, у которых отсутствует p66shc, демонстрируют повышенную устойчивость к апоптозу, который типично следует за окислительным стрессом в клетках мышей дикого типа. При этом в клетках дикого типа стресс приводит к фосфорилированию p66shc, что, видимо, необходимо для стресс-индуцированного апоптоза. Не совсем ясно, почему мутантные по p66shc мыши живут дольше. Одна из гипотез состоит в том, что снижение у мышей клеточности в результате стресс-индуцированного апоптоза способствует старению, а у мутантов этого не происходит вследствие отсутствия p66shc. Другая возможность состоит в том, что отсутствие p66shc в первую очередь снижает степень повреждения, вызываемого окислительным стрессом, что положительно влияет на здоровье мышей и также снижает вероятность апоптоза. Важно также отметить, корреляция устойчивости к окислительному стрессу и долголетия мышей не является основанием для формулирования причинно-следственных связей[25].

Показано, что рецептор IGF-1 участвует в регуляции продолжительности жизни: гетерозиготные мыши Igf1r+/- живут в среднем на 26 % дольше мышей дикого типа, при этом не наблюдается изменений в их питании, физической активности, фертильности, энергетическом метаболизме[26]. Для мутантов Igf1r+/- развитие карликовости не свойственно. Эти мутанты демонстрируют также повышенную устойчивость к окислительному стрессу. Гомозиготные мыши lgf1r-/- не выживают.

Карликовые мыши Ames не имеют гормона роста, пролактина и тироид-стимулирующего гормона. Эти мыши гомозиготны по мутации Prop-1df транскрипционного фактора Prop-1, весят в три раза меньше нормальных мышей и живут примерно на 1 год дольше[27]. Prop-1 экспрессируется специфически в гипофизе и необходим для экспрессии Pit-1, который в свою очередь необходим для развития гипофиза[25]. Известно, что для мышей Ames, как и для мышей с ограниченной калорийностью питания, характерна низкая температура тела[28], а гиперэкспрессия гормона роста в мышах способствует проявлению признаков ускоренного старения[27]. Почему карликовые мыши Ames живут дольше ещё не выяснено.

Примечания

[править | править код]
  1. ↑ 1 2 3 Larsen, Pamela L. Genes that regulate both development and longevity in Caenorhabditis elegans (англ.) // Genetics : journal. — 1995. — Vol. 139. — P. 1567—1583.
  2. ↑ Antebi, Adam. Genetics of aging in Caenorhabditis elegans (англ.) // PLoS genetics[англ.] : journal. — 2007. — P. 54—59. — doi:10.1371/journal.pgen.0030129.
  3. ↑ Johnson, Thomas E. Aging can be genetically dissected into component processes using long-lived lines of Caenorhabditis elegans (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1987. — Vol. 84. — P. 3777—3781. — doi:10.1371/journal.pgen.0030129.
  4. ↑ Nicole Fielenbach. C. elegans dauer formation and the molecular basis of plasticity (англ.) // Genes & development : journal. — 2008. — Vol. 22. — P. 2149—2165.
  5. ↑ 1 2 Jazwinski, S. Michal. Longevity, genes, and aging (англ.) // Science. — 1996. — Vol. 273. — P. 54—59. — PMID 3473482.
  6. ↑ Malone E. A. Genetic analysis of the roles of daf-28 and age-1 in regulating Caenorhabditis elegans dauer formation (англ.) // Genetics : journal. — 1996. — Vol. 143. — P. 1193—1205.
  7. ↑ Succinate, Octopine. A phosphatidylinositol-3-OH kinase family member regulating longevity and diapause in Caenorhabditis elegans (англ.) // Nature : journal. — 1996. — Vol. 382.
  8. ↑ Kenyon, Cynthia. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type (англ.) // Nature : journal. — 1993. — Vol. 366. — P. 461—464.
  9. ↑ Lithgow, Gordon J. Thermotolerance and extended life-span conferred by single-gene mutations and induced by thermal stress (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 1995. — Vol. 92. — P. 7540—7544.
  10. ↑ 1 2 Gems, David. Ageing: microarraying mortality (англ.) // Nature. — 2003. — Vol. 424. — P. 259—261.
  11. ↑ Genetic Control of Aging and Life Span. Дата обращения: 13 декабря 2014. Архивировано 22 марта 2015 года.
  12. ↑ 1 2 3 Gami, Minaxi S. Studies of Caenorhabditis elegans DAF‐2/insulin signaling reveal targets for pharmacological manipulation of lifespan (англ.) // Aging cell : journal. — 2006. — Vol. 5. — P. 31—37.
  13. ↑ Johnson, Thomas E. Genetic variants and mutations of Caenorhabditis elegans provide tools for dissecting the aging processes (англ.) // Genetic effects on aging : journal. — 1990. — Vol. 2. — P. 101—126.
  14. ↑ Houthoofd, Koen. Life extension via dietary restriction is independent of the Ins/IGF-1 signalling pathway in Caenorhabditis elegans (англ.) // Experimental gerontology : journal. — 2003. — Vol. 38. — P. 947—954.
  15. ↑ Lant, Benjamin. An overview of stress response and hypometabolic strategies in Caenorhabditis elegans: conserved and contrasting signals with the mammalian system (англ.) // International journal of biological sciences : journal. — 2010. — Vol. 6.
  16. ↑ Jonassen, Tanya. A dietary source of coenzyme Q is essential for growth of long-lived Caenorhabditis elegans clk-1 mutants (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2001. — Vol. 98. — P. 421—426.
  17. ↑ Felkai, S. CLK‐1 controls respiration, behavior and aging in the nematode Caenorhabditis elegans (англ.) // The EMBO journal : journal. — 1999. — Vol. 18. — P. 1783—1792.
  18. ↑ Lakowski, Bernard. Determination of life-span in Caenorhabditis elegans by four clock genes (англ.) // Science : journal. — 1996. — Vol. 272. — P. 1010—1013.
  19. ↑ Clancy, David J. Extension of life-span by loss of CHICO, a Drosophila insulin receptor substrate protein (англ.) // Science : journal. — 2001. — Vol. 292. — P. 104—106.
  20. ↑ Tatar, Marc. A mutant Drosophila insulin receptor homolog that extends life-span and impairs neuroendocrine function (англ.) // Science : journal. — 2001. — Vol. 292. — P. 107—110.
  21. ↑ Hwangbo, Dae Sung. Drosophila dFOXO controls lifespan and regulates insulin signalling in brain and fat body (англ.) // Nature : journal. — 2004. — Vol. 429. — P. 562—566.
  22. ↑ Rogina, Blanka. Extended life-span conferred by cotransporter gene mutations in Drosophila (англ.) // Science : journal. — 2000. — Vol. 290. — P. 2137—2140.
  23. ↑ Lin, Yi-Jyun. Extended life-span and stress resistance in the Drosophila mutant methuselah (англ.) // Science : journal. — 1998. — Vol. 282. — P. 943—946.
  24. ↑ Migliaccio, Enrica. The p66shc adaptor protein controls oxidative stress response and life span in mammals (англ.) // Nature : journal. — 1999. — Vol. 402. — P. 309—313.
  25. ↑ 1 2 Guarente, Leonard. Genetic pathways that regulate ageing in model organisms (англ.) // Nature : journal. — 2000. — Vol. 408. — P. 255—262.
  26. ↑ Holzenberger, Martin. IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stress in mice (англ.) // Nature : journal. — 2002. — Vol. 421. — P. 182—187.
  27. ↑ 1 2 Bartke, Andrzej. Does growth hormone prevent or accelerate aging? (неопр.) // Experimental gerontology. — 1998. — Т. 33. — С. 675—687.
  28. ↑ Hunter, W. S. Low body temperature in long-lived Ames dwarf mice at rest and during stress (англ.) // Physiology & Behavior[англ.] : journal. — Elsevier, 1999. — Vol. 67. — P. 433—437.
Источник — https://ru.wikipedia.org/wiki/Гены_старения