Альфа-кетоамиды (Gl,sg-tymkgbn;d)

α-кетоамиды это производные убенимекса, известного также более широко, как бестатин^[1]. Также как бестатин они являются ингибиторами аминопептидаз. Поскольку активность аминопептидаз влияет на работу клеточных протеасом, а также на иммунный ответ, она признана привлекательной фармакологической мишенью для потенциальной терапии против ряда заболеваний^[2].

Особый интерес к α-кетоамидам появился после того как выяснилось что основная протеаза Nsp5 (non-structural protein 5) коронавирусов SARS-CoV и SARS-CoV-2, также называемая 3CL^pro (3C-like protease)), представляющая собой привлекательную мишень для терапии (поскольку она существует только в вирусе, а не в людях^[3]^[4]), имеет структуру подавляемую рядом альфа-кетоамидных ингибиторов^[5]^[6]^[7].

Испытание одного из разработанных α-кетоамидных ингибиторов, показало что ингаляции этого вещества в легкие (органа который более всего страдает при вирусной пневмонии) хорошо переносится подопытными мышами и у животных не было зафиксировано побочных эффектов^[8].

Примечания

↑ Ocain, T. D., & Rich, D. H. (1992). α-Keto amide inhibitors of aminopeptidases. Journal of medicinal chemistry, 35(3), 451-456. doi:10.1021/jm00081a005 PMID 1738140
↑ Pacifico, S., Ferretti, V., Albanese, V., Fantinati, A., Gallerani, E., Nicoli, F., ... & Marastoni, M. (2019). Synthesis and Biological Activity of Peptide α-Ketoamide Derivatives as Proteasome Inhibitors. ACS medicinal chemistry letters, 10(7), 1086-1092. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00233 PMC 6627721
↑ K. Anand, J. Ziebuhr, P. Wadhwani, J. R. Mesters, R. Hilgenfeld, (2003). Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: Basis for design of anti-SARS drugs. Science 300, 1763–1767 doi:10.1126/science.1085658pmid:12746549
↑ Tang, B., He, F., Liu, D., Fang, M., Wu, Z., & Xu, D. (2020). AI-aided design of novel targeted covalent inhibitors against SARS-CoV-2. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.03.972133
↑ Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Rox, K., & Hilgenfeld, R. (2020). X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879
↑ Kusov, Y., Tan, J., Alvarez, E., Enjuanes, L., & Hilgenfeld, R. (2015). A G-quadruplex-binding macrodomain within the “SARS-unique domain” is essential for the activity of the SARS-coronavirus replication–transcription complex. Virology, 484, 313-322. doi:10.1016/j.virol.2015.06.016 PMC 4567502
↑ Zhang, L., Lin, D., Kusov, Y., Nian, Y., Ma, Q., Wang, J., ... & de Wilde, A. H. (2020). Alpha-ketoamides as broad-spectrum inhibitors of coronavirus and enterovirus replication. Structure-based design, synthesis, and activity assessment. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01828
↑ Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Curth, U., Drosten, C., Sauerhering, L., ... & Hilgenfeld, R. (2020). Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. doi:10.1126/science.abb3405 PMID 32198291

[1] Ocain, T. D., & Rich, D. H. (1992). α-Keto amide inhibitors of aminopeptidases. Journal of medicinal chemistry, 35(3), 451-456. doi:10.1021/jm00081a005 PMID 1738140

[2] Pacifico, S., Ferretti, V., Albanese, V., Fantinati, A., Gallerani, E., Nicoli, F., ... & Marastoni, M. (2019). Synthesis and Biological Activity of Peptide α-Ketoamide Derivatives as Proteasome Inhibitors. ACS medicinal chemistry letters, 10(7), 1086-1092. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00233 PMC 6627721

[3] K. Anand, J. Ziebuhr, P. Wadhwani, J. R. Mesters, R. Hilgenfeld, (2003). Coronavirus main proteinase (3CLpro) structure: Basis for design of anti-SARS drugs. Science 300, 1763–1767 doi:10.1126/science.1085658pmid:12746549

[4] Tang, B., He, F., Liu, D., Fang, M., Wu, Z., & Xu, D. (2020). AI-aided design of novel targeted covalent inhibitors against SARS-CoV-2. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2020.03.03.972133

[5] Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Rox, K., & Hilgenfeld, R. (2020). X-ray Structure of Main Protease of the Novel Coronavirus SARS-CoV-2 Enables Design of α-Ketoamide Inhibitors. bioRxiv. doi: https://doi.org/10.1101/2020.02.17.952879

[6] Kusov, Y., Tan, J., Alvarez, E., Enjuanes, L., & Hilgenfeld, R. (2015). A G-quadruplex-binding macrodomain within the “SARS-unique domain” is essential for the activity of the SARS-coronavirus replication–transcription complex. Virology, 484, 313-322. doi:10.1016/j.virol.2015.06.016 PMC 4567502

[7] Zhang, L., Lin, D., Kusov, Y., Nian, Y., Ma, Q., Wang, J., ... & de Wilde, A. H. (2020). Alpha-ketoamides as broad-spectrum inhibitors of coronavirus and enterovirus replication. Structure-based design, synthesis, and activity assessment. Journal of Medicinal Chemistry. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b01828

[8] Zhang, L., Lin, D., Sun, X., Curth, U., Drosten, C., Sauerhering, L., ... & Hilgenfeld, R. (2020). Crystal structure of SARS-CoV-2 main protease provides a basis for design of improved α-ketoamide inhibitors. Science. doi:10.1126/science.abb3405 PMID 32198291

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]