Аконитатдекарбоксилаза (Gtkunmgm;ytgjQktvnlg[g)

Аконитатдекарбоксилаза (англ. aconitate decarboxylase, ACOD1 или cis-Aconitate decarboxylase, CAD (шифр КФ 4.1.1.6) — фермент, катализирующий преобразование цис-аконитата в итаконат по следующей реакции:

цис-аконитат → итаконат + CO₂

В отличие от многих других декарбоксилаз, ACOD1 не требует кофактора для каталитической активности^[1].

У млекопитающих аконитатдекарбоксилаза кодируется геном ACOD1, известным также как Irg1 (immune-responsive gene 1).

История изучения

Работа аконитатдекарбоксилазы Aspergíllus térreus была описана в цикле работ Рональда Бентли и Клары Тиссен в 1955—1957 годах^[2]^[3].

В культуре мышиных макрофагов, активированных LPS, ген Irg1 был охарактеризован в 1995 году^[4], а в 2011 году был описан его человеческий гомолог^[5]. Долгое время функция этого гена была неизвестна, пока в 2013 не было показано, что Irg1 кодирует аконитатдекарбоксилазу (ACOD1), фермент, осуществляющий синтез итаконата^[6].

Экспрессия Acod1

В клетках млекопитающих Acod1 экспрессируется в ответ на воспалительные стимулы, преимущественно в миелоидных клетках.

Acod1 экспрессируется в ответ на стимуляцию клеток LPS NF-κB-независимым путём. Активация TLR4 приводит к фосфорилированию циклинзависимой киназы 2 (CDK2), которая взаимодействует с рецептором RACK1. RACK1 рекрутирует киназу MAPK8, которая фосфорилирует транскрипционный фактор JUN. p-JUN связывается с промотором гена Acod1, способствуя его экспрессии^[7].

Acod1 экспрессируется макрофагами также при стимуляции TLR3, рецептора, активирующегося в ответ на двуцепочечную РНК — молекулярный паттерн, ассоциированный с вирусными инфекциями^[8]. Некоторые данные свидетельствуют о том, что в регуляции экспрессии Acod1 принимает участие транскрипционный фактор IRF1^[9]. Помимо миелоидных клеток, Acod1 может экспрессироваться в нейронах в ответ на инфекцию вирусом Зика, посредством активации нуклеотидного сенсора ZBP1. При этом экспрессию Acod1 также регулирует IRF1^[10].

Примечания

↑ Chen, F., Lukat, P., Iqbal, A. A., Saile, K., Kaever, V., van den Heuvel, J., ... & Pessler, F. Crystal structure of cis-aconitate decarboxylase reveals the impact of naturally occurring human mutations on itaconate synthesis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences : Журнал. — 2019. — Vol. 116, no. 41. — P. 20644—20654.
↑ Bentley, R., and C. P. Thiessen. Cis-aconitic decarboxylase (англ.) // Science. — 1955.
↑ Bentley, R., and C. P. Thiessen. Biosynthesis of itaconic acid in Aspergillus terreus. III. The properties and reaction mechanism of cis-aconitic acid decarboxylase (англ.) // J. Biol. Chem. : Журнал. — 1957. — Vol. 226. — P. 703—720..
↑ Lee, C.G.L., Jenkins, N.A., Gilbert, D.J., Copeland, N.G., O’Brien, W.E. Cloning and analysis of gene regulation of a novel LPS-inducible cDNA (англ.) // Immunogenetics. — 1995. — Vol. 41, no. 5. — P. 263—270.
↑ Xiao, W., Wang, L., Xiao, R., Wu, M., Tan, J., He, Y. Expression profile of human immune-responsive gene 1 and generation and characterization of polyclonal antiserum // Mol. Cell. Biochem. : Журнал. — 2011. — Т. 353, № 1–2. — С. 177—187.
↑ Michelucci, A., Cordes, T., Ghelfi, J., Pailot, A., Reiling, N., Goldmann, O., Binz, T., Wegner, A., Tallam, A., Rausell, A., Buttini M., Linster C.L., Medina E., Balling R., Hiller K. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production (англ.) // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.. — 2013. — Vol. 110, no. 19. — P. 7820—7825..
↑ Wu, R., Liu, J., Wang, N., Zeng, L., Yu, C., Chen, F., Wang, H., Billiar, T. R., Jiang, J., Tang, D., Kang, R. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis (англ.) // Science translational medicine : Журнал. — 2022. — Vol. 14, no. 659.
↑ Bambouskova, M., Potuckova, L., Paulenda, T., Kerndl, M., Mogilenko, D.A., Lizotte, K., Swain, A., Hayes, S., Sheldon, R.D., Kim, H., Kapadnis, U., Ellis, A.E., Isaguirre, C., Burdess, S., Laha, A., Amarasinghe, G.K., Chubukov, V., Roddy, T.P., Diamond, M.S., Jones, R.G., Simons, D.M., Artyomov, M.N. Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation (англ.) // Cell Rep.. — 2021. — Vol. 34, no. 10. — P. 1—14.
↑ Tallam, A., Perumal, T.M., Antony, P.M., Jäger, C., Fritz, J.V., Vallar, L., Balling, R., Del Sol, A., Michelucci, A. Gene regulatory network inference of immunoresponsive gene 1 (IRG1) identifies interferon regulatory factor 1 (IRF1) as its transcriptional regulator in mammalian macrophages (англ.) // PLoS One : Журнал. — 2016. — Vol. 11, no. 2.
↑ Daniels B.P., Kofman S.B., Smith J.R., Norris G.T., Snyder A.G., Kolb J.P., Gao X., Locasale J.W., Martinez J., Gale M., Loo Y.M., Oberst A. The Nucleotide Sensor ZBP1 and Kinase RIPK3 Induce the Enzyme IRG1 to Promote an Antiviral Metabolic State in Neurons (англ.) // Immunity : Журнал. — 2019. — Vol. 50, no. 1. — P. 64—76.

[1] Chen, F., Lukat, P., Iqbal, A. A., Saile, K., Kaever, V., van den Heuvel, J., ... & Pessler, F. Crystal structure of cis-aconitate decarboxylase reveals the impact of naturally occurring human mutations on itaconate synthesis (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences : Журнал. — 2019. — Vol. 116, no. 41. — P. 20644—20654.

[2] Bentley, R., and C. P. Thiessen. Cis-aconitic decarboxylase (англ.) // Science. — 1955.

[3] Bentley, R., and C. P. Thiessen. Biosynthesis of itaconic acid in Aspergillus terreus. III. The properties and reaction mechanism of cis-aconitic acid decarboxylase (англ.) // J. Biol. Chem. : Журнал. — 1957. — Vol. 226. — P. 703—720..

[4] Lee, C.G.L., Jenkins, N.A., Gilbert, D.J., Copeland, N.G., O’Brien, W.E. Cloning and analysis of gene regulation of a novel LPS-inducible cDNA (англ.) // Immunogenetics. — 1995. — Vol. 41, no. 5. — P. 263—270.

[5] Xiao, W., Wang, L., Xiao, R., Wu, M., Tan, J., He, Y. Expression profile of human immune-responsive gene 1 and generation and characterization of polyclonal antiserum // Mol. Cell. Biochem. : Журнал. — 2011. — Т. 353, № 1–2. — С. 177—187.

[6] Michelucci, A., Cordes, T., Ghelfi, J., Pailot, A., Reiling, N., Goldmann, O., Binz, T., Wegner, A., Tallam, A., Rausell, A., Buttini M., Linster C.L., Medina E., Balling R., Hiller K. Immune-responsive gene 1 protein links metabolism to immunity by catalyzing itaconic acid production (англ.) // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.. — 2013. — Vol. 110, no. 19. — P. 7820—7825..

[7] Wu, R., Liu, J., Wang, N., Zeng, L., Yu, C., Chen, F., Wang, H., Billiar, T. R., Jiang, J., Tang, D., Kang, R. Aconitate decarboxylase 1 is a mediator of polymicrobial sepsis (англ.) // Science translational medicine : Журнал. — 2022. — Vol. 14, no. 659.

[8] Bambouskova, M., Potuckova, L., Paulenda, T., Kerndl, M., Mogilenko, D.A., Lizotte, K., Swain, A., Hayes, S., Sheldon, R.D., Kim, H., Kapadnis, U., Ellis, A.E., Isaguirre, C., Burdess, S., Laha, A., Amarasinghe, G.K., Chubukov, V., Roddy, T.P., Diamond, M.S., Jones, R.G., Simons, D.M., Artyomov, M.N. Itaconate confers tolerance to late NLRP3 inflammasome activation (англ.) // Cell Rep.. — 2021. — Vol. 34, no. 10. — P. 1—14.

[9] Tallam, A., Perumal, T.M., Antony, P.M., Jäger, C., Fritz, J.V., Vallar, L., Balling, R., Del Sol, A., Michelucci, A. Gene regulatory network inference of immunoresponsive gene 1 (IRG1) identifies interferon regulatory factor 1 (IRF1) as its transcriptional regulator in mammalian macrophages (англ.) // PLoS One : Журнал. — 2016. — Vol. 11, no. 2.

[10] Daniels B.P., Kofman S.B., Smith J.R., Norris G.T., Snyder A.G., Kolb J.P., Gao X., Locasale J.W., Martinez J., Gale M., Loo Y.M., Oberst A. The Nucleotide Sensor ZBP1 and Kinase RIPK3 Induce the Enzyme IRG1 to Promote an Antiviral Metabolic State in Neurons (англ.) // Immunity : Журнал. — 2019. — Vol. 50, no. 1. — P. 64—76.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]